同種ウイルス特異的 T 細胞株 (VST)

研究者は、一致した近親者、一致した非血縁者、またはハプロ同一性のドナー移植のレシピエントにおけるマルチウイルス VST の臨床的有用性を評価しました。 現在までに、10 の臨床グレードのマルチウイルス指向 VST がドナー PBMC から生成されています。 これらの系統はポリクローナルであり、CD4+ (57±5%) および CD8+ (35±5%) 細胞の両方を含み、メモリーマーカー CD45RO+CD62L+ (58±8%) の発現を保持していました。 それらの特異性は、細胞ドナーの以前のウイルス曝露に依存していました。テストした系統の 7/8 は Adv に対して活性があり、8/8 は CMV に対して、6/8 は EBV に対して活性がありました。 どの細胞株もレシピエント PHA ブラストに対して反応しませんでした。

研究者は、これらのマルチウイルス特異的ドナー由来 VST を 3 人の同種 HSCT レシピエントに、すべて DL1 (5x106/m2) での用量漸増研究で投与しました。 即時の注入毒性はなく、de novo 急性 GvHD はなく、これらの mVST の in vivo での安全性が示されました。 さらに、難治性CMVの1人の患者で抗ウイルス効果が観察されています。 さらに、Baylor College of Medicien から最近発表された論文 (Anapoulous et al, STM 2014) では、同様の方法で製造された VST を処理しましたが、BK ウイルスと HHV6 に特異的な 3 つではなく 5 つのウイルスをターゲットにしています。 その研究では、10 人の患者が DL1 で 4 人 (5x10e6/m2)、DL2 で 4 人 (1x10e7/m2)、DL3 で 2 人 (2x10e7/m2) で治療され、ここでも即時の注入毒性は見られず、de novo 急性 GvHD も見られませんでした。これらの mVST の in vivo 安全性。 3 人の患者がウイルス予防 (HSCT 後 38 ～ 43 日目) として細胞を受け取り、治療後 3 か月までウイルス感染を発症した患者はいませんでした。 他の 7 人の患者は、HSCT 後 59 ～ 139 日の間に 1 つまたは複数の活動性感染症の治療として細胞を投与されました。 注入後 42 日目までのウイルス負荷測定に基づくと、VST は CMV (1 つの完全 (CR) および 1 つの部分反応 (PR))、EBV (2 つの CR、率直な PTLD の症例を含む) による活動性感染の制御に成功しました。アドバンス (1 CR); HHV6 (1 CR);および BK (3 CR、1 PR、1 NR)。 注目すべきことに、3人のBKウイルスレスポンダーは重度の出血性膀胱炎を伴う組織疾患を患っており、注入後に全員が血尿の顕著な改善または消失を示しました。 1 人の患者はその後、尿中の BK ウイルス負荷の 6 log 低下と一致して、サイトスコピーで見られる炎症に関連する一過性ではあるが重度の膀胱痛のエピソードを持っていました。 非応答者のみが、おそらくドナーの血清状態を反映して、このウイルスに対する活性を欠いた系統の BK 感染患者でした。 さらに、3人の患者はその後、最初に治療されたウイルス以外のウイルスを再活性化しましたが、追加の細胞注入を必要とせずに、12週目までにこれらの感染をすべて解消しました（CMV：1CR; EBV：1CR; BK：1CR; HHV6：1CR ）。 最後に、1 人の患者が、広範でかさばるリツキシマブ耐性 EBV-PTLD の緊急治療として、1 人の患者プロトコルの下でマルチウイルス特異的 VST を受けました。 VST 治療後、循環 EBV 特異的 T 細胞の増加と一致して、患者の EBV ウイルス量が即座に減少し、PTLD が完全かつ持続的に消失しました。 しかし、急速に拡大する EBV 指向 T 細胞によって媒介される強力な抗腫瘍活性は、一時的な全身性炎症反応症候群も引き起こしました。これはステロイドと抗 TNFR 抗体で制御され、長期的な悪影響はありませんでした。

したがって、臨床グレードのペプミックスで生成され、1 つまたは複数のウイルス感染の予防または治療として注入されるドナー由来のマルチウイルス特異的 VST の注入は安全であり、末梢血中のウイルス反応性 T 細胞の出現と関連しています。上記のウイルスへの感染を制御することができます。