Аллогенные вирус-специфические Т-клеточные линии (VST)

Исследователи оценили клиническую полезность мультивирусных VST у реципиентов трансплантатов от совместимого родственного, совместимого неродственного или гаплоидентичного донора. На сегодняшний день из донорских РВМС было создано 10 VST клинического уровня, направленных на мультивирусы. Эти линии были поликлональными, включали клетки как CD4+ (57±5%), так и CD8+ (35±5%) и сохраняли экспрессию маркеров памяти CD45RO+CD62L+ (58±8%). Их специфичность зависела от предшествующего воздействия вируса на донор клеток; 7/8 тестируемых линий обладали активностью против Adv, 8/8 против ЦМВ, 6/8 против ВЭБ. Ни одна из линий не реагировала на реципиентные бласты PHA, что указывает на отсутствие аллореактивного потенциала в этих быстро генерируемых линиях.

Исследователи вводили эти мультивирус-специфические VST, полученные от доноров, трем реципиентам аллогенных ТГСК в исследовании с повышением дозы, всем на DL1 (5x106/м2). Немедленной инфузионной токсичности и острой РТПХ de novo не наблюдалось, что свидетельствует о безопасности этих mVST in vivo. Кроме того, противовирусная эффективность наблюдалась у 1 пациента с рефрактерным ЦМВ. Кроме того, в недавно опубликованной статье Медицинского колледжа Бейлора (Anapoulous et al, STM 2014) они лечили VST, изготовленные с использованием аналогичной методологии, но нацеленные на 5 вирусов вместо 3 со специфичностью к вирусу BK и HHV6. В этом исследовании 10 пациентов лечили 4 на DL1 (5x10e6/м2), 4 на DL2 (1x10e7/м2) и 2 на DL3 (2x10e7/м2) и снова не наблюдалось немедленных инфузионных токсичностей и острой РТПХ de novo, демонстрируя безопасность этих mVST in vivo. Три пациента получили клетки в качестве вирусной профилактики (38-43 дни после ТГСК), и ни у одного из них не развилась вирусная инфекция в течение 3 месяцев после лечения. Остальные 7 пациентов получили клетки для лечения одной или нескольких активных инфекций между 59-139 днями после ТГСК. Основываясь на измерениях вирусной нагрузки на 42-й день после инфузии, VST успешно контролировали активные инфекции ЦМВ (1 полный (полный ответ) и 1 частичный ответ (ЧР)), ВЭБ (2 полных ответа, включая случай явного ПТЛЗ); Ад (1 CR); HHV6 (1 CR); и БК (3 КР, 1 ПР, 1НР). Следует отметить, что у 3 ответивших на вирус BK было заболевание тканей с тяжелым геморрагическим циститом, и у всех было заметное улучшение или исчезновение гематурии после инфузии. У одного пациента впоследствии был эпизод преходящей, но сильной боли в мочевом пузыре в сочетании с воспалением, наблюдаемым при цитоскопии, что совпало с 6-кратным падением вирусной нагрузки BK в моче. Единственным неответившим был пациент с BK-инфекцией, чья линия не обладала активностью в отношении этого вируса, что, вероятно, отражало серологический статус донора. Кроме того, у 3 пациентов впоследствии реактивировались другие вирусы, отличные от тех, от которых их первоначально лечили, но все они избавились от этих инфекций к 12 неделе без необходимости дополнительных инфузий клеток (ЦМВ: 1CR; ВЭБ: 1CR; BK: 1CR; HHV6: 1CR). ). Наконец, 1 пациент получил мультивирус-специфические VST по протоколу для одного пациента в качестве неотложной терапии широко распространенного и объемного резистентного к ритуксимабу EBV-PTLD. После лечения VST наблюдалось немедленное снижение вирусной нагрузки EBV у пациента с полным и устойчивым разрешением PTLD, совпадающее с увеличением циркулирующих EBV-специфических Т-клеток. Однако глубокая противоопухолевая активность, опосредованная быстро размножающимися EBV-направленными Т-клетками, также приводила к синдрому временного системного воспалительного ответа, который контролировался стероидами и антителами против TNFR, без долгосрочных побочных эффектов.

Таким образом, инфузия донорских мультивирус-специфических VST, созданных с помощью пепмиксов клинического класса и введенных либо профилактически, либо в качестве лечения одной или нескольких вирусных инфекций, была безопасной и связана с появлением вирус-реактивных Т-клеток в периферической крови, которые были способны контролировать заражение вышеуказанными вирусами.