Líneas de células T alogénicas específicas de virus (VST)

Los investigadores evaluaron la utilidad clínica de los Multivirus VST en receptores de trasplantes de donantes compatibles relacionados, compatibles no relacionados o haploidénticos. Hasta la fecha, se han generado 10 VST dirigidos por multivirus de grado clínico a partir de PBMC de donantes. Estas líneas eran policlonales, comprendían tanto células CD4+ (57±5%) como CD8+ (35±5%) y retenían la expresión de los marcadores de memoria CD45RO+CD62L+ (58±8%). Su especificidad dependía de la exposición viral previa del donante de células; 7/8 líneas probadas tenían actividad contra Adv, 8/8 contra CMV, 6/8 contra EBV. Ninguna de las líneas reaccionó contra los blastos de PHA del receptor, lo que indica una falta de potencial alorreactivo en estas líneas generadas rápidamente.

Los investigadores administraron estos VST derivados de donantes específicos de multivirus a 3 receptores de HSCT alogénicos en un estudio de escalada de dosis, todo en DL1 (5x106/m2). No hubo toxicidades de infusión inmediatas ni EICH aguda de novo, lo que demuestra la seguridad in vivo de estos mVST. Además, se observó eficacia antiviral en 1 paciente con CMV refractario. Además, en un artículo publicado recientemente por Baylor College of Medicien (Anapoulous et al, STM 2014) trataron VST fabricados con una metodología similar, pero dirigidos a 5 virus en lugar de 3 con especificidad para el virus BK y HHV6. En ese estudio, 10 pacientes fueron tratados con 4 en DL1 (5x10e6/m2), 4 en DL2 (1x10e7/m2) y 2 en DL3 (2x10e7/m2) y nuevamente no observaron toxicidades de infusión inmediatas ni EICH aguda de novo, lo que demuestra la seguridad in vivo de estos mVST. Tres pacientes recibieron las células como profilaxis viral (días 38-43 post-HSCT) y ninguno desarrolló infecciones virales hasta 3 meses después del tratamiento. Los otros 7 pacientes recibieron las células como tratamiento para una o más infecciones activas entre los días 59 y 139 posteriores al TCMH. Según las mediciones de la carga viral en el día 42 posterior a la infusión, los VST lograron controlar las infecciones activas por CMV (1 respuesta completa [CR] y 1 respuesta parcial [RP]), EBV (2 RC, incluido un caso de PTLD franco); Avanzado (1 CR); HHV6 (1 CR); y BK (3 CR, 1 PR, 1 NR). Cabe destacar que 3 pacientes que respondieron al virus BK tenían enfermedad tisular con cistitis hemorrágica grave y todos tuvieron una marcada mejoría o desaparición de la hematuria después de la infusión. Posteriormente, un paciente tuvo un episodio de dolor vesical transitorio pero intenso asociado con inflamación observada en la citoscopia que coincidió con una caída logarítmica de 6 en la carga viral de BK en orina. El único que no respondió fue un paciente con infección por BK cuya línea carecía de actividad para este virus, lo que probablemente refleja el estado serológico del donante. Además, 3 pacientes posteriormente reactivaron otros virus además de aquellos para los que fueron tratados inicialmente, pero todos eliminaron estas infecciones en la semana 12, sin necesidad de infusiones de células adicionales (CMV: 1CR; EBV: 1CR; BK: 1CR; HHV6: 1CR ). Finalmente, 1 paciente recibió VST específicos de multivirus bajo un protocolo de paciente único como tratamiento de emergencia para EBV-PTLD extenso y voluminoso resistente a rituximab. Después del tratamiento con VST hubo una disminución inmediata en la carga viral de EBV del paciente con una resolución completa y sostenida de PTLD, coincidiendo con un aumento en las células T circulantes específicas de EBV. Sin embargo, la profunda actividad antitumoral mediada por las células T dirigidas por EBV de rápida expansión también produjo un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica transitoria, que se controló con esteroides y anticuerpos anti-TNFR, sin efectos adversos a largo plazo.

Por lo tanto, la infusión de VST específicos de multivirus derivados de donantes generados con pepmixes de grado clínico e infundidos ya sea profilácticamente o como tratamiento para una o más infecciones virales ha sido segura y está asociada con la aparición de células T reactivas al virus en sangre periférica que han sido capaz de controlar la infección con los virus mencionados anteriormente.