Allogene virusspecifieke T-cellijnen (VST's)

Onderzoekers evalueerden het klinische nut van Multivirus VST's bij ontvangers van gematchte gerelateerde, gematchte niet-gerelateerde of haploidentieke donortransplantaties. Tot op heden zijn 10 multivirus-gerichte VST's van klinische kwaliteit gegenereerd op basis van donor-PBMC's. Deze lijnen waren polyklonaal en omvatten zowel CD4+ (57±5%) als CD8+ (35±5%) cellen en behielden expressie van de geheugenmarkers CD45RO+CD62L+ (58±8%). Hun specificiteit was afhankelijk van de eerdere virale blootstelling van de celdonor; 7/8 geteste lijnen hadden activiteit tegen Adv, 8/8 tegen CMV, 6/8 tegen EBV. Geen van de lijnen reageerde tegen ontvangende PHA-ontploffingen - wat wijst op een gebrek aan alloreactief potentieel in deze snel gegenereerde lijnen.

Onderzoekers dienden deze multivirus-specifieke donor-afgeleide VST's toe aan 3 allogene HSCT-ontvangers in een dosisescalatieonderzoek, allemaal op DL1 (5x106/m2). Er waren geen onmiddellijke infusietoxiciteiten en geen de novo acute GvHD, wat de in vivo veiligheid van deze mVST aantoont. Verder is antivirale werkzaamheid waargenomen bij 1 patiënt met refractaire CMV. Bovendien hebben ze in een recent gepubliceerd artikel van het Baylor College of Medicien (Anapoulous et al, STM 2014) VST's behandeld die zijn vervaardigd met een vergelijkbare methodologie, maar gericht op 5 virussen in plaats van 3 met specificiteit voor BK-virus en HHV6. In die studie werden 10 patiënten behandeld met 4 op DL1 (5x10e6/m2), 4 op DL2 (1x10e7/m2) en 2 op DL3 (2x10e7/m2) en zagen opnieuw geen onmiddellijke infusietoxiciteit en geen de novo acute GvHD, wat aantoont de in vivo veiligheid van deze mVST. Drie patiënten ontvingen de cellen als virale profylaxe (dag 38-43 na HSCT) en geen ontwikkelde virale infecties tot 3 maanden na de behandeling. De andere 7 patiënten kregen de cellen als behandeling voor een of meer actieve infecties tussen dag 59-139 na HSCT. Op basis van metingen van de virale belasting op dag 42 na de infusie waren de VST's succesvol in het beheersen van actieve infecties met CMV (1 volledige (CR) en 1 gedeeltelijke respons (PR)), EBV (2 CR's, waaronder een geval van openhartige PTLD); Adv (1 CR); HHV6 (1 CR); en BK (3 CR, 1 PR, 1NR). Merk op dat 3 BK-virusresponders een weefselziekte hadden met ernstige hemorragische cystitis en allemaal een duidelijke verbetering of verdwijning van hematurie vertoonden na infusie. Eén patiënt had vervolgens een episode van voorbijgaande maar ernstige blaaspijn in combinatie met ontsteking gezien bij cytoscopie die samenviel met een daling van de BK-virale lading van 6 log in urine. De enige non-responder was een patiënt met een BK-infectie wiens lijn geen activiteit had voor dit virus, waarschijnlijk als gevolg van de serostatus van de donor. Bovendien reactiveerden 3 patiënten vervolgens andere virussen dan die waarvoor ze in eerste instantie waren behandeld, maar alle patiënten verdwenen deze infecties in week 12, zonder dat aanvullende celinfusies nodig waren (CMV: 1CR; EBV: 1CR; BK: 1CR; HHV6: 1CR ). Ten slotte ontving 1 patiënt multivirusspecifieke VST's volgens een protocol voor één patiënt als spoedbehandeling voor wijdverspreide en omvangrijke rituximab-resistente EBV-PTLD. Na VST-behandeling was er een onmiddellijke afname van de EBV-virale belasting van de patiënt met volledige en aanhoudende verdwijning van PTLD, samenvallend met een toename van circulerende EBV-specifieke T-cellen. De diepgaande antitumoractiviteit gemedieerd door de snel expanderende EBV-gerichte T-cellen veroorzaakte echter ook een voorbijgaand systemisch ontstekingsreactiesyndroom, dat onder controle werd gehouden met steroïden en anti-TNFR-antilichaam, zonder nadelige effecten op de lange termijn.

Aldus is de infusie van van een donor afkomstige, multivirusspecifieke VST's, gegenereerd met pepmixen van klinische kwaliteit en profylactisch geïnfundeerd of als behandeling voor een of meer virale infecties, veilig gebleken en wordt geassocieerd met het verschijnen van virusreactieve T-cellen in perifeer bloed die zijn verwijderd. in staat om infectie met bovengenoemde virussen te beheersen.