Allogene virusspesifikke T-cellelinjer (VSTs)

Etterforskere evaluerte den kliniske nytten av multivirus VST-er hos mottakere av matchede relaterte, matchede urelaterte eller haploidentiske donortransplantasjoner. Til dags dato har 10 multivirus-rettet VST-er av klinisk kvalitet blitt generert fra donor-PBMC-er. Disse linjene var polyklonale, og omfattet både CD4+ (57±5%) og CD8+ (35±5%) celler og beholdt ekspresjon av minnemarkørene CD45RO+CD62L+ (58±8%). Deres spesifisitet var avhengig av tidligere viral eksponering av celledonoren; 7/8 testede linjer hadde aktivitet mot Adv,8/8 mot CMV, 6/8 mot EBV. Ingen av linjene reagerte mot mottaker-PHA-blaster - noe som indikerer mangel på alloreaktivt potensial i disse raskt genererte linjene.

Etterforskere administrerte disse multivirusspesifikke donoravledede VST-ene til 3 allogene HSCT-mottakere i en doseeskaleringsstudie alle på DL1 (5x106/m2). Det var ingen umiddelbar infusjonstoksisitet, og ingen de novo akutt GvHD, noe som viser in vivo-sikkerheten til disse mVST. Videre er antiviral effekt observert hos 1 pasient med refraktær CMV. I tillegg har de i en nylig publisert artikkel fra Baylor College of Medicien (Anapoulous et al, STM 2014) behandlet VST-er produsert med en lignende metodikk, men rettet mot 5 virus i stedet for 3 med spesifisitet til BK-virus og HHV6. I den studien ble 10 pasienter behandlet med 4 på DL1 (5x10e6/m2), 4 på DL2 (1x10e7/m2) og 2 på DL3 (2x10e7/m2) og så igjen ingen umiddelbar infusjonstoksisitet, og ingen de novo akutt GvHD, noe som demonstrerer in vivo sikkerheten til disse mVST. Tre pasienter mottok cellene som viral profylakse (dager 38-43 etter HSCT), og ingen utviklet virusinfeksjoner i opptil 3 måneder etter behandling. De andre 7 pasientene fikk cellene som behandling for en eller flere aktive infeksjoner mellom dag 59-139 etter HSCT. Basert på viral belastningsmålinger på dag 42 etter infusjon, var VST-ene vellykkede med å kontrollere aktive infeksjoner med CMV (1 komplett (CR) og 1 delvis respons (PR)), EBV (2 CR-er, inkludert et tilfelle av åpen PTLD); Adv (1 CR); HHV6 (1 CR); og BK (3 CR, 1 PR, 1 NR). Det er verdt å merke seg at 3 BK-virusresponderere hadde vevssykdom med alvorlig hemorragisk cystitt og alle hadde markert bedring eller forsvinning av hematuri etter infusjon. En pasient hadde deretter en episode med forbigående, men alvorlig blæresmerter i forbindelse med betennelse sett ved cytoskopi sammenfallende med et fall på 6 log i urin BK viral belastning. Den eneste ikke-responderen var en pasient med BK-infeksjon hvis linje manglet aktivitet for dette viruset, noe som sannsynligvis gjenspeiler donorens serostatus. I tillegg reaktiverte 3 pasienter senere andre virus enn de de først ble behandlet for, men alle ryddet disse infeksjonene innen uke 12, uten behov for ytterligere celleinfusjoner (CMV: 1CR; EBV: 1CR; BK: 1CR; HHV6: 1CR ). Til slutt mottok 1 pasient multivirusspesifikke VST-er under en enkelt pasientprotokoll som en nødbehandling for utbredt og klumpete rituximab-resistent EBV-PTLD. Etter VST-behandling var det en umiddelbar nedgang i pasientens EBV-virusmengde med fullstendig og vedvarende oppløsning av PTLD, sammenfallende med en økning i sirkulerende EBV-spesifikke T-celler. Imidlertid ga den dype antitumoraktiviteten mediert av de raskt ekspanderende EBV-rettede T-cellene også et forbigående systemisk inflammatorisk responssyndrom, som ble kontrollert med steroider og anti-TNFR-antistoff, uten langsiktige bivirkninger.

Infusjon av donor-avledede, multivirusspesifikke VST-er generert med pepmixer av klinisk kvalitet og infundert enten profylaktisk eller som behandling for en eller flere virusinfeksjoner har vært trygg og er assosiert med opptreden av virusreaktive T-celler i perifert blod som har blitt i stand til å kontrollere infeksjon med ovennevnte virus.