Lignées de cellules T allogéniques spécifiques au virus (VST)

Les enquêteurs ont évalué l'utilité clinique des VST multivirus chez les receveurs de greffes de donneurs appariés apparentés, appariés non apparentés ou haploidentiques. À ce jour, 10 VST dirigés contre plusieurs virus de qualité clinique ont été générés à partir de PBMC de donneurs. Ces lignées étaient polyclonales, comprenant à la fois des cellules CD4+ (57±5%) et CD8+ (35±5%) et conservaient l'expression des marqueurs mémoire CD45RO+CD62L+ (58±8%). Leur spécificité dépendait de l'exposition virale antérieure du donneur de cellules ; 7/8 lignées testées avaient une activité contre Adv, 8/8 contre CMV, 6/8 contre EBV. Aucune des lignées n'a réagi contre les blastes receveurs de PHA - ce qui indique un manque de potentiel alloréactif dans ces lignées générées rapidement.

Les enquêteurs ont administré ces VST dérivés de donneurs spécifiques à plusieurs virus à 3 receveurs de GCSH allogéniques dans une étude d'escalade de dose, tous sur DL1 (5x106/m2). Il n'y a eu aucune toxicité immédiate de la perfusion et aucune GvHD aiguë de novo, démontrant l'innocuité in vivo de ces mVST. De plus, une efficacité antivirale a été observée chez 1 patient atteint de CMV réfractaire. De plus, dans un article récemment publié par le Baylor College of Medicien (Anapoulous et al, STM 2014), ils ont traité des VST fabriqués avec une méthodologie similaire, mais ciblant 5 virus au lieu de 3 avec une spécificité pour le virus BK et HHV6. Dans cette étude, 10 patients ont été traités avec 4 sur DL1 (5x10e6/m2), 4 sur DL2 (1x10e7/m2) et 2 sur DL3 (2x10e7/m2) et à nouveau n'ont vu aucune toxicité immédiate de la perfusion, et aucune GvHD aiguë de novo, démontrant la sécurité in vivo de ces mVST. Trois patients ont reçu les cellules en tant que prophylaxie virale (jours 38 à 43 après la GCSH) et aucun n'a développé d'infection virale jusqu'à 3 mois après le traitement. Les 7 autres patients ont reçu les cellules comme traitement pour une ou plusieurs infections actives entre les jours 59 à 139 après la GCSH. Sur la base des mesures de la charge virale au jour 42 après la perfusion, les VST ont réussi à contrôler les infections actives à CMV (1 réponse complète (RC) et 1 réponse partielle (PR)), EBV (2 RC, dont un cas de PTLD franc); Avancé (1 RC) ; HHV6 (1 CR); et BK (3 CR, 1 PR, 1NR). Il convient de noter que 3 répondeurs au virus BK avaient une maladie tissulaire avec une cystite hémorragique sévère et tous avaient une amélioration marquée ou une disparition de l'hématurie après la perfusion. Un patient a ensuite eu un épisode de douleur vésicale transitoire mais sévère en association avec une inflammation observée à la cytoscopie coïncidant avec une chute de 6 log de la charge virale BK urinaire. Le seul non-répondeur était un patient infecté par BK dont la lignée manquait d'activité pour ce virus, reflétant probablement le statut sérologique du donneur. De plus, 3 patients ont ensuite réactivé d'autres virus que ceux pour lesquels ils avaient été initialement traités, mais tous ont éliminé ces infections à la semaine 12, sans nécessiter de perfusions cellulaires supplémentaires (CMV : 1CR ; EBV : 1CR ; BK : 1CR ; HHV6 : 1CR ). Enfin, 1 patient a reçu des VST spécifiques à plusieurs virus dans le cadre d'un protocole patient unique en tant que traitement d'urgence pour un EBV-PTLD répandu et volumineux résistant au rituximab. Après le traitement VST, il y a eu une baisse immédiate de la charge virale EBV du patient avec une résolution complète et durable du PTLD, coïncidant avec une augmentation des cellules T circulantes spécifiques à l'EBV. Cependant, l'activité anti-tumorale profonde médiée par les cellules T dirigées par l'EBV à expansion rapide a également produit un syndrome de réponse inflammatoire systémique transitoire, qui a été contrôlé avec des stéroïdes et des anticorps anti-TNFR, sans effets indésirables à long terme.

Ainsi, la perfusion de VST spécifiques de multivirus dérivés de donneurs générés avec des mélanges de pepmix de qualité clinique et perfusés à titre prophylactique ou comme traitement d'une ou plusieurs infections virales a été sans danger et est associée à l'apparition de lymphocytes T réactifs au virus dans le sang périphérique qui ont été capable de contrôler l'infection par les virus mentionnés ci-dessus.