Allogeeniset virusspesifiset T-solulinjat (VST:t)
HLA-vastaavien multivirusspesifisten sytotoksisten T-lymfosyyttien antaminen EBV-, CMV- ja adenovirusinfektioiden hoitoon allogeenisen kantasolusiirron jälkeen
Tutkimuksen ensisijaisena tarkoituksena on arvioida, onko allogeenisten virusspesifisten T-solulinjojen (VST) pankista saaduilla eniten HLA-yhteensopivilla multivirusspesifisillä T-solulinjoilla antiviraalista aktiivisuutta kolmea virusta vastaan: EBV, CMV ja adenovirus.
Antiviraalisen immuniteetin palauttaminen luovuttajaperäisillä VST:illä on osoittanut lupaavuutta CMV-, EBV- ja adenovirukseen liittyvien infektioiden ehkäisyssä ja hoidossa transplantaation jälkeen. Potilaskohtaisten tuotteiden valmistukseen kuluva aika ja virusspesifisten muisti-T-solujen puute napanuoraverestä ja seronegatiivisista luovuttajista rajoittavat kuitenkin niiden arvoa.
Vaihtoehtona on käyttää varattuja osittain HLA-sovitettuja allogeenisiä VST:itä. Aikaisempi vaiheen II tutkimus laitoksessamme, jossa käytettiin trivirusspesifisiä VST:itä, jotka on luotu käyttämällä monosyyttejä ja EBV-transformoituja B-soluja, jotka on modifioitu kliinisen asteen adenovirusvektorilla, joka ekspressoi CMV-pp65:tä spesifisten T-solujen aktivoimiseksi ja laajentamiseksi, osoitti, että tämä lähestymistapa refraktoristen CMV-, EBV- ja adenovirusinfektioiden hoitoon. Tuotantoprosessi oli kuitenkin pitkä, vaatien 8–12 viikkoa ja altistui biologisille vaaroille (B95.8 EBV-viruskanta ja adenovektori), kun taas antigeeninen kilpailu eri viruskomponenttien välillä esti spesifisyysspektrin lisäämisen näiden kolmen viruksen ulkopuolelle.
Tutkija on voittanut nämä rajoitukset, ja nykyisessä tutkimuksessa he arvioivat, ovatko nopeasti luodut, allogeeniset, HLA-vastaavin multivirusspesifiset VST:t, jotka on aktivoitu käyttämällä päällekkäisiä peptidikirjastoja, jotka kattavat CMV:n, adenoviruksen ja EBV:n immunogeeniset antigeenit, turvallisia ja tuottavatko anti- virusvaikutukset allogeenisissa HSCT-vastaanottajissa, jotka ovat infektoituneet yhdellä tai useammalla kohdeviruksella, jotka ovat pysyviä tavanomaisesta virustenvastaisesta hoidosta huolimatta. Tutkimusaineen turvallisuus (pysäytyssäännöt määritellään) ja antiviraalinen aktiivisuus arvioidaan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkijat arvioivat Multivirus-VST:iden kliinistä käyttökelpoisuutta vastaavien sukulaisten, yhteensopimattomien tai haploidenttisten luovuttajien siirteiden vastaanottajilla. Tähän mennessä luovuttajan PBMC-soluista on luotu 10 kliinisen asteen monivirusohjattua VST:tä. Nämä linjat olivat polyklonaalisia, käsittäen sekä CD4+ (57±5 %) että CD8+ (35 ± 5 %) solut ja säilyttivät muistimarkkereiden CD45RO+CD62L+ (58 ± 8 %) ilmentymisen. Niiden spesifisyys riippui soluluovuttajan aikaisemmasta virusaltistumisesta; 7/8 testatuilla linjoilla oli aktiivisuutta Adv:tä vastaan, 8/8 CMV:tä vastaan, 6/8 EBV:tä vastaan. Yksikään linjoista ei reagoinut vastaanottavia PHA-blasteja vastaan - mikä osoittaa alloreaktiivisen potentiaalin puuttumisen näissä nopeasti syntyneissä linjoissa.
Tutkijat antoivat näitä monivirusspesifisiä luovuttajaperäisiä VST:itä kolmelle allogeeniselle HSCT-vastaanottajalle annoksen korotustutkimuksessa DL1:llä (5x106/m2). Ei ollut välittömiä infuusiotoksisuutta eikä de novo akuuttia GvHD:tä, mikä osoittaa näiden mVST:n turvallisuuden in vivo. Lisäksi antiviraalinen teho on havaittu yhdellä potilaalla, jolla on refraktaarinen CMV. Lisäksi Baylor College of Medicienin äskettäin julkaistussa artikkelissa (Anapoulous et al, STM 2014) he ovat käsitelleet VST:itä, jotka on valmistettu samankaltaisella menetelmällä, mutta ne on kohdistettu viiteen virukseen kolmen sijasta, jotka ovat spesifisiä BK-virukselle ja HHV6:lle. Siinä tutkimuksessa 10 potilasta hoidettiin 4:llä DL1:llä (5x10e6/m2), 4:llä DL2:lla (1x10e7/m2) ja kahdella DL3:lla (2x10e7/m2), eikä heilläkään havaittu välitöntä infuusiotoksisuutta eikä de novo akuuttia GvHD:tä. näiden mVST:n in vivo -turvallisuus. Kolme potilasta sai soluja virusten ehkäisynä (päivät 38-43 HSCT:n jälkeen), eikä kenellekään kehittynyt virusinfektioita 3 kuukauden kuluessa hoidon jälkeen. Muut 7 potilasta saivat soluja yhden tai useamman aktiivisen infektion hoitoon päivinä 59-139 HSCT:n jälkeen. Perustuen viruskuormitusmittauksiin 42. päivänä infuusion jälkeen, VST:t onnistuivat kontrolloimaan aktiivisia CMV-infektioita (1 täydellinen (CR) ja 1 osittainen vaste (PR)), EBV (2 CR:tä, mukaan lukien tapaus avoimesta PTLD:stä); Adv (1 CR); HHV6 (1CR); ja BK (3 CR, 1 PR, 1 NR). Huomattakoon, että kolmella BK-virukseen reagoineella oli kudossairaus, johon liittyi vaikea hemorraginen kystiitti, ja kaikilla hematuria oli selvästi parantunut tai hävinnyt infuusion jälkeen. Yhdellä potilaalla oli sittemmin ohimenevä mutta vaikea virtsarakkokipu, joka liittyi tulehdukseen, joka havaittiin sytoskopiassa ja samaan aikaan kun virtsan BK-viruskuorma laski 6 logaritmina. Ainoastaan reagoimaton oli potilas, jolla oli BK-infektio, jonka linjasta puuttui aktiivisuus tälle virukselle, mikä todennäköisesti heijastaa luovuttajan serostataa. Lisäksi 3 potilasta aktivoi myöhemmin uudelleen muita viruksia kuin ne, joita varten heitä alun perin hoidettiin, mutta kaikki selvisivät näistä infektioista viikkoon 12 mennessä ilman lisäsoluinfuusioita (CMV: 1CR; EBV: 1CR; BK: 1CR; HHV6: 1CR) ). Lopuksi yksi potilas sai monivirusspesifisiä VST:itä yhden potilasprotokollan mukaisesti hätähoitona laajalle levinneelle ja suurelle rituksimabiresistentille EBV-PTLD:lle. VST-hoidon jälkeen potilaan EBV-viruskuorma väheni välittömästi ja PTLD hävisi täydellisesti ja jatkuvasti, samaan aikaan kun kiertävien EBV-spesifisten T-solujen määrä lisääntyi. Nopeasti laajenevien EBV-ohjattujen T-solujen välittämä syvällinen kasvainten vastainen aktiivisuus tuotti kuitenkin myös ohimenevän systeemisen tulehdusvasteen oireyhtymän, jota hallittiin steroideilla ja anti-TNFR-vasta-aineella ilman pitkäaikaisia haittavaikutuksia.
Näin ollen luovuttajaperäisten, monivirusspesifisten VST-solujen infuusio, joka on luotu kliinisillä pepmikseillä ja infusoitu joko ennaltaehkäisevästi tai yhden tai useamman virusinfektion hoitona, on ollut turvallista ja se liittyy viruksen kanssa reaktiivisten T-solujen ilmaantumiseen perifeeriseen vereen. pystyy hallitsemaan edellä mainittujen virusten aiheuttamaa infektiota.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Yhdysvallat, 20010
- Childrens National Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Sai aikaisemman myeloablatiivisen tai ei-myeloablatiivisen allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron käyttämällä joko luuydintä, yksi-/kaksoisnuoraverta tai PBSC:tä
Solut, joita annetaan;
- Jatkuvan tai uusiutuneen reaktivaation tai infektion hoito
- Yksittäisten tai useiden EBV-, CMV- ja/tai adenovirusinfektioiden varhainen hoito
- Steroidit vähemmän tai yhtä suuri kuin 0,5 mg/kg/vrk prednisonia
5) Bilirubiini <3x, AST <3x, Seerumin kreatiniini <2x normaalin yläraja, Hgb >8,0, plts >20 6) Pulssioksimetria > 90 % huoneilmasta 7) Saatavilla olevat VST:t 8) Negatiivinen raskaustesti (jos nainen hedelmällisuuteen liittyvä ikä alennetun tehohoidon jälkeen) 9) Potilas tai vanhempi/huoltaja, joka pystyy antamaan tietoisen suostumuksen.
Poissulkemiskriteerit:
- Sai ATG:tä, Campathia tai muita T-solujen immunosuppressiivisia monoklonaalisia vasta-aineita viimeisen 28 päivän aikana.
- Potilaat, joilla on muita hallitsemattomia infektioita
- Vastaanotettu luovuttajan lymfosyytti-infuusio viimeisen 28 päivän aikana
- Todiste GVHD:stä > tai yhtä suuri kuin luokka 2
- Pahanlaatuisen kasvaimen aktiivinen ja hallitsematon uusiutuminen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: VST kolmea virusta vastaan
Potilaat saavat 2 x 107 osittain HLA-yhteensopivaa VST:tä/m2 yhtenä infuusiona.
Harvinaisissa tapauksissa, joissa ei ole saatavilla riittävästi varastoitua solutuotetta, pienempi määrä soluja voidaan infusoida päätutkijan, potilaan ja/tai huoltajan ja hoitoryhmän kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen.
Jos osallistujilla on osittainen vaste (määritelty viruskuorman 50 prosentin laskuna), he ovat oikeutettuja saamaan enintään 4 lisäannosta päivästä 28 alkaen ensimmäisen infuusion jälkeen ja kahden viikon välein sen jälkeen.
|
Lähinnä HLA:n kanssa yhteensopivilla multivirusspesifisillä T-solulinjoilla, jotka on saatu allogeenisten virusspesifisten T-solulinjojen (VST:iden) pankista, on antiviraalinen aktiivisuus kolmea virusta vastaan: EBV, CMV ja adenovirus
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioinnit potilaista, joilla on haittavaikutuksia VST-infuusion jälkeen.
Aikaikkuna: 45 päivää
|
VST:n antamisen turvallisuus on 45 päivää GVHD:lle.
Turvallisuuspäätetapahtuma määritellään akuutteiksi GvHD-asteiksi III-IV, jotka liittyvät T-solutuotteeseen 45 päivän kuluessa viimeisestä VST-annoksesta ja jotka eivät johdu olemassa olevasta infektiosta tai alkuperäisestä pahanlaatuisesta kasvaimesta tai olemassa olevista samanaikaisista sairauksista. määritelty NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
|
45 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Antiviraalisen immuniteetin arvioinnit
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Potilaan seerumin ja perifeerisen veren mononukleaarisolujen virusspesifistä aktiivisuutta seurataan fenotyyppi- ja toiminnallisilla tutkimuksilla, mukaan lukien ELIspot-testillä sopivilla virusspesifisillä peptidiseoksilla ja saatavilla olevilla HLA-rajoittuneilla epitooppipeptideillä, solunsisäinen sytokiinivärjäys, seerumin sytokiiniprofilointi ja/tai muut analyysit. saataville immuuniprofiilitarkoituksiin.
|
12 kuukautta
|
|
Arvioinnit viruskuormavasteesta CTL-infuusioon
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Viruskuorman kasvu vähintään 50 % lähtötilanteesta tai leviäminen muihin sairauskohtiin.
|
12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Catherine Bollard, MD, Children's National Research Institute
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- CHAPS
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .