Linee di cellule T specifiche del virus allogenico (VST)

Gli investigatori hanno valutato l'utilità clinica dei VST multivirus nei destinatari di trapianti di donatori corrispondenti, non correlati o aploidentici. Ad oggi, 10 VST multivirus di livello clinico sono stati generati da PBMC donatori. Queste linee erano policlonali, comprendenti sia cellule CD4+ (57±5%) che CD8+ (35±5%) e conservavano l'espressione dei marcatori di memoria CD45RO+CD62L+ (58±8%). La loro specificità dipendeva dalla precedente esposizione virale del donatore di cellule; 7/8 linee testate avevano attività contro Adv, 8/8 contro CMV, 6/8 contro EBV. Nessuna delle linee ha reagito contro le esplosioni PHA riceventi, indicando la mancanza di potenziale alloreattivo in queste linee generate rapidamente.

I ricercatori hanno somministrato questi VST derivati ​​da donatori specifici per multivirus a 3 pazienti trapiantati allogenici in uno studio di aumento della dose tutti su DL1 (5x106/m2). Non si sono verificate tossicità da infusione immediata e nessuna GvHD acuta de novo, a dimostrazione della sicurezza in vivo di questi mVST. Inoltre, l'efficacia antivirale è stata osservata in 1 paziente con CMV refrattario. Inoltre, in un articolo pubblicato di recente dal Baylor College of Medicien (Anapoulous et al, STM 2014) hanno trattato i VST prodotti con una metodologia simile, ma prendendo di mira 5 virus invece di 3 con specificità per il virus BK e HHV6. In quello studio 10 pazienti sono stati trattati con 4 su DL1 (5x10e6/m2), 4 su DL2 (1x10e7/m2) e 2 su DL3 (2x10e7/m2) e ancora una volta non hanno riscontrato tossicità da infusione immediata e nessuna GvHD acuta de novo, dimostrando la sicurezza in vivo di questi mVST. Tre pazienti hanno ricevuto le cellule come profilassi virale (giorni 38-43 post-HSCT) e nessuno ha sviluppato infezioni virali fino a 3 mesi dopo il trattamento. Gli altri 7 pazienti hanno ricevuto le cellule come trattamento per una o più infezioni attive tra i giorni 59-139 post-HSCT. Sulla base delle misurazioni della carica virale al giorno 42 post-infusione, i VST hanno avuto successo nel controllare le infezioni attive da CMV (1 risposta completa (CR) e 1 risposta parziale (PR)), EBV (2 CR, incluso un caso di PTLD franco); Avv (1 GS); HHV6 (1 CR); e BK (3 CR, 1 PR, 1NR). Da notare che 3 responsivi al virus BK avevano una malattia tissutale con grave cistite emorragica e tutti avevano un netto miglioramento o scomparsa dell'ematuria dopo l'infusione. Un paziente successivamente ha avuto un episodio di dolore vescicale transitorio ma grave in associazione con l'infiammazione osservata alla citoscopia coincidente con una caduta di 6 log nella carica virale di BK nelle urine. L'unico non-responder era un paziente con infezione da BK la cui linea mancava di attività per questo virus, probabilmente riflettendo lo stato sierologico del donatore. Inoltre, 3 pazienti hanno successivamente riattivato altri virus rispetto a quelli per i quali erano stati inizialmente trattati, ma tutti hanno eliminato queste infezioni entro la settimana 12, senza la necessità di infusioni cellulari aggiuntive (CMV: 1CR; EBV: 1CR; BK: 1CR; HHV6: 1CR ). Infine, 1 paziente ha ricevuto VST specifici per multivirus nell'ambito di un protocollo per singolo paziente come trattamento di emergenza per EBV-PTLD diffuso e voluminoso resistente a rituximab. Dopo il trattamento con VST si è verificato un immediato declino della carica virale dell'EBV del paziente con una risoluzione completa e sostenuta del PTLD, in coincidenza con un aumento delle cellule T specifiche dell'EBV in circolazione. Tuttavia, la profonda attività antitumorale mediata dalle cellule T dirette all'EBV in rapida espansione ha anche prodotto una sindrome da risposta infiammatoria sistemica transitoria, che è stata controllata con steroidi e anticorpi anti-TNFR, senza effetti avversi a lungo termine.

Pertanto, l'infusione di VST multivirus specifici derivati ​​da donatori generati con pepmix di grado clinico e infusi a scopo profilattico o come trattamento per una o più infezioni virali è risultata sicura ed è associata alla comparsa di cellule T reattive al virus nel sangue periferico che sono state in grado di controllare l'infezione con i virus sopra menzionati.