Linhagens de células T específicas de vírus alogênicos (VSTs)

Os investigadores avaliaram a utilidade clínica dos Multivirus VSTs em receptores de transplantes de doadores aparentados, não aparentados ou haploidênticos. Até o momento, 10 VSTs dirigidos por multivírus de nível clínico foram gerados a partir de PBMCs de doadores. Essas linhagens eram policlonais, compreendendo células CD4+ (57±5%) e CD8+ (35±5%) e mantinham a expressão dos marcadores de memória CD45RO+CD62L+ (58±8%). Sua especificidade dependia da exposição viral prévia do doador de células; 7/8 linhas testadas tiveram atividade contra Adv, 8/8 contra CMV, 6/8 contra EBV. Nenhuma das linhas reagiu contra blastos de PHA receptores - indicando falta de potencial alorreativo nestas linhas geradas rapidamente.

Os investigadores administraram esses VSTs derivados de doadores específicos de multivírus a 3 receptores de HSCT alogênico em um estudo de escalonamento de dose, todos em DL1 (5x106/m2). Não houve toxicidades de infusão imediata e nenhum GvHD agudo de novo, demonstrando a segurança in vivo desses mVST. Além disso, a eficácia antiviral foi observada em 1 paciente com CMV refratário. Além disso, em um artigo publicado recentemente pelo Baylor College of Medicien (Anapoulous et al, STM 2014), eles trataram VSTs fabricados com uma metodologia semelhante, mas visando 5 vírus em vez de 3 com especificidade para o vírus BK e HHV6. Nesse estudo, 10 pacientes foram tratados com 4 em DL1 (5x10e6/m2), 4 em DL2 (1x10e7/m2) e 2 em DL3 (2x10e7/m2) e novamente não observaram toxicidades de infusão imediata e nenhum GvHD agudo de novo, demonstrando a segurança in vivo destes mVST. Três pacientes receberam as células como profilaxia viral (dias 38-43 após o TCTH) e nenhum desenvolveu infecções virais em até 3 meses após o tratamento. Os outros 7 pacientes receberam as células como tratamento para uma ou mais infecções ativas entre os dias 59-139 pós-TCTH. Com base nas medições da carga viral no dia 42 após a infusão, os VSTs foram bem-sucedidos no controle de infecções ativas com CMV (1 resposta completa (CR) e 1 resposta parcial (PR)), EBV (2 CRs, incluindo um caso de PTLD franca); Adv (1 CR); HHV6 (1 CR); e BK (3 CR, 1 PR, 1NR). É digno de nota que 3 respondedores ao vírus BK apresentaram doença tecidual com cistite hemorrágica grave e todos apresentaram melhora acentuada ou desaparecimento da hematúria após a infusão. Posteriormente, um paciente teve um episódio de dor vesical transitória, mas intensa, em associação com inflamação observada na citoscopia, coincidente com uma queda de 6 log na carga viral de BK na urina. O único não responsivo foi um paciente com infecção por BK cuja linha não tinha atividade para esse vírus, provavelmente refletindo o status sorológico do doador. Além disso, 3 pacientes posteriormente reativaram outros vírus além daqueles para os quais foram inicialmente tratados, mas todos eliminaram essas infecções na semana 12, sem a necessidade de infusões adicionais de células (CMV: 1CR; EBV: 1CR; BK: 1CR; HHV6: 1CR ). Finalmente, 1 paciente recebeu VSTs específicos para multivírus sob um único protocolo de paciente como um tratamento de emergência para EBV-PTLD resistente a rituximabe generalizado e volumoso. Após o tratamento com VST, houve um declínio imediato na carga viral de EBV do paciente com resolução completa e sustentada de PTLD, coincidente com um aumento nas células T circulantes específicas de EBV. No entanto, a profunda atividade antitumoral mediada pelas células T dirigidas pelo EBV em rápida expansão também produziu uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica transitória, que foi controlada com esteróides e anticorpo anti-TNFR, sem efeitos adversos de longo prazo.

Assim, a infusão de VSTs específicos de multivírus derivados de doadores gerados com pepmixes de grau clínico e infundidos profilaticamente ou como tratamento para uma ou mais infecções virais tem sido segura e está associada ao aparecimento de células T reativas a vírus no sangue periférico que foram capaz de controlar a infecção com os vírus mencionados acima.