Allogeniczne linie limfocytów T specyficzne dla wirusa (VST)

Badacze ocenili przydatność kliniczną wielowirusowych VST u biorców przeszczepów dopasowanych spokrewnionych, dopasowanych niespokrewnionych lub haploidentycznych dawców. Do tej pory z PBMC dawcy wygenerowano 10 wielowirusowych VST klasy klinicznej. Linie te były poliklonalne, zawierały zarówno komórki CD4+ (57±5%), jak i CD8+ (35±5%) i zachowały ekspresję markerów pamięci CD45RO+CD62L+ (58±8%). Ich swoistość zależała od wcześniejszej ekspozycji dawcy komórek na wirusy; 7/8 testowanych linii miało aktywność przeciwko Adv, 8/8 przeciwko CMV, 6/8 przeciwko EBV. Żadna z linii nie reagowała na blasty PHA biorcy, co wskazuje na brak potencjału alloreaktywnego w tych szybko generowanych liniach.

Badacze podali te wielowirusowo specyficzne VST pochodzące od dawcy trzem allogenicznym biorcom HSCT w badaniu zwiększania dawki, wszyscy na DL1 (5x106/m2). Nie było natychmiastowej toksyczności infuzyjnej ani ostrej GvHD de novo, co wskazuje na bezpieczeństwo in vivo tych mVST. Ponadto skuteczność przeciwwirusową zaobserwowano u 1 pacjenta z oporną na leczenie CMV. Ponadto w niedawno opublikowanym artykule Baylor College of Medicien (Anapoulous i in., STM 2014) potraktowali VST wyprodukowane przy użyciu podobnej metodologii, ale ukierunkowane na 5 wirusów zamiast 3 ze specyficznością dla wirusa BK i HHV6. W badaniu tym 10 pacjentów leczono 4 na DL1 (5x10e6/m2), 4 na DL2 (1x10e7/m2) i 2 na DL3 (2x10e7/m2) i ponownie nie zaobserwowano natychmiastowej toksyczności po infuzji ani ostrej GvHD de novo, wykazując bezpieczeństwa in vivo tych mVST. Trzech pacjentów otrzymało komórki jako profilaktykę wirusową (dni 38-43 po HSCT) i u żadnego nie rozwinęła się infekcja wirusowa do 3 miesięcy po leczeniu. Pozostałych 7 pacjentów otrzymało komórki jako leczenie jednej lub więcej aktywnych infekcji między 59 a 139 dniem po HSCT. W oparciu o pomiary miana wirusa do 42 dnia po infuzji, VST były skuteczne w kontrolowaniu aktywnych infekcji CMV (1 całkowita (CR) i 1 częściowa odpowiedź (PR)), EBV (2 CR, w tym przypadek szczerego PTLD); Adv (1 CR); HHV6 (1 CR); i BK (3 CR, 1 PR, 1NR). Warto zauważyć, że 3 osoby reagujące na wirusa BK miały chorobę tkanki z ciężkim krwotocznym zapaleniem pęcherza moczowego i wszyscy mieli wyraźną poprawę lub zanik krwiomoczu po infuzji. Jeden pacjent miał następnie epizod przejściowego, ale silnego bólu pęcherza w połączeniu z zapaleniem obserwowanym w cytoskopii, co zbiegło się ze spadkiem miana wirusa BK w moczu o 6 log. Jedynym niereagującym był pacjent z zakażeniem BK, którego linia nie miała aktywności dla tego wirusa, co prawdopodobnie odzwierciedla status serologiczny dawcy. Ponadto u 3 pacjentów następnie reaktywowano inne wirusy niż te, na które byli początkowo leczeni, ale wszyscy ustąpili z tych infekcji do 12 tygodnia, bez wymogu dodatkowych infuzji komórek (CMV: 1CR; EBV: 1CR; BK: 1CR; HHV6: 1CR ). Wreszcie, 1 pacjent otrzymał VST swoiste dla wielu wirusów w ramach protokołu dla jednego pacjenta jako leczenie doraźne dla szeroko rozpowszechnionego i masowego EBV-PTLD opornego na rytuksymab. Po leczeniu VST nastąpił natychmiastowy spadek miana wirusa EBV u pacjenta z całkowitym i trwałym ustąpieniem PTLD, co zbiegło się ze wzrostem liczby krążących limfocytów T swoistych dla EBV. Jednak głęboka aktywność przeciwnowotworowa, w której pośredniczą szybko rozprzestrzeniające się limfocyty T kierowane przez EBV, spowodowała również przemijający zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, który był kontrolowany za pomocą steroidów i przeciwciał anty-TNFR, bez długotrwałych działań niepożądanych.

Tak więc wlew pochodzących od dawcy, specyficznych dla wielu wirusów VST, wytworzonych za pomocą pepmixów klasy klinicznej i podawany we wlewie profilaktycznym lub jako leczenie jednej lub więcej infekcji wirusowych, był bezpieczny i jest związany z pojawieniem się limfocytów T reagujących na wirusy we krwi obwodowej, które zostały zdolne do kontrolowania infekcji wyżej wymienionymi wirusami.