異染性白質ジストロフィーおよび副腎白質ジストロフィーに対する自家造血幹細胞遺伝子治療
2022年5月25日 更新者：Shenzhen Second People's Hospital
発症した異染性白質ジストロフィーおよび副腎白質ジストロフィーの治療のためのレンチウイルス造血幹細胞遺伝子治療の第I/II相臨床試験
異染性白質ジストロフィーおよび副腎白質ジストロフィーの進行期に対するレンチウイルス造血幹細胞遺伝子治療の安全性と有効性の評価。
調査の概要
詳細な説明
これは、アリルスルファターゼ A（ARSA) / アデノシン三リン酸結合カセット、サブファミリー D (ABCD1) の造血幹細胞/前駆細胞への遺伝子導入の安全性と有効性の評価を目的とした第 I/II 相プロトコールです。異染性白質ジストロフィー/副腎白質ジストロフィー。
異染性白質ジストロフィー (MLD) は、常染色体劣性リソソーム蓄積症 (LSD) であり、中枢神経系および末梢神経系に影響を及ぼす重度かつ進行性の髄鞘形成異常を特徴とします。 副腎白質ジストロフィー（X連鎖副腎白質ジストロフィー、ALD、X-ALDとしても知られる）は、全身の組織に極長鎖脂肪酸（VLCFA）が蓄積するペルオキシソーム脂肪酸ベータ酸化の障害で、突然変異によって引き起こされますどちらの疾患も進行性の神経変性疾患を特徴とし、治療を行わないと壊滅的な状態に至ります。
造血細胞移植 (HCT) は、患者の表現型を改善したり、多くの患者で疾患の進行を遅らせたりするのに効果がありません。 現時点では、酵素補充戦略の有効性に関する証拠はありません。 遺伝的に修正された自家造血幹細胞 (HSC) の移植は、MLD/ALD 患者に対する新規かつ潜在的に有効な治療法となる可能性があります。
最近、イタリアのグループが、最も重篤で早期発症型の疾患に罹患している患者を対象に、自家 HSC および次世代レンチウイルスベクター (LV) に基づく遺伝子治療の臨床試験を実施しました (ClinicalTrials.gov 識別子：
NCT01560182). MLD 患者におけるこの遺伝子治療アプローチの安全性と有効性が評価されました. 3 年間の追跡調査中に、彼らは多系統の ARSA 発現と、神経疾患の症状を予防および修正する能力を報告しました.発症前または初期の若年患者が試験に参加しました。 ほとんどの場合、MLD/ALD 患者は進行した段階で診断される傾向があり、治療可能な HSC 介入の最適なタイミングを逃しています。 私たちの研究では、分化34陽性（CD34 +）HSC治療の形質導入クラスターのために症状のある患者を募集する予定です。 治療を受けた患者において、自家形質導入HSCの投与の短期的および長期的な安全性、それらの長期移植、ベクター由来のARSA / ABCD1の発現、および形質導入細胞の能力を研究します。患者に臨床的利益を提供します。 治療を受けた患者は 3 年間追跡され、その後さらに 5 年間、遺伝子治療の安全性が監視されます。 この研究が成功すれば、MLD/ALD患者に対する遺伝子治療の安全性と有効性に関する重要な結果が得られるでしょう。
研究の種類
介入
入学 (予想される)
50
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究連絡先
- 名前：JiaCai zhou, M.D.,Ph.D
- 電話番号：+8613923406652
- メール：jiacai8199@163.com
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Qizhou Lian, M.D.,Ph.D.
- メール：dalilian2000@aliyun.com
研究場所
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Guangdong
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Shenzhen、Guangdong、中国、518035
- 募集
- Shenzhen Second People's Hospital, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University
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コンタクト：
- Qizhou Lian
- 電話番号：+8675583366388
- メール：dalilian2000@aliyun.com
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コンタクト：
- Jiacai Zhuo
- 電話番号：8197 +8675583366388
- メール：jiacai8199@163.com
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
4ヶ月～14年 (子)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
MLD の包含基準:
- ARSAの遺伝子診断、MRI（Magnetic Resonance Imaging）、および低ARSA A活性（正常レベルの20％未満）によりMLDと診断された;
- 患者の症状および病変は、MLD の末期まで進行していません。
- 発症時の年齢が16.0歳未満
ALDの包含基準:
- ABCD1 遺伝子診断、MRI 画像異常、超長鎖脂肪酸（VLCFA）および副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の異常な高値により、ALD と診断された。
- 患者の症状および病変は、ALD の末期まで進行していません。
- 発症時の年齢が16.0歳未満
除外基準:
MLDの除外基準：
- MLDの発症前の段階で;
- ARSA 活動が健常者と比較して 50% を超える。
- MLD の末期;
- その他の合併症、すなわち。 癌;
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）RNAおよび/またはC型肝炎ウイルスRNAおよび/またはB型肝炎ウイルスDNA陽性患者;
- 同種造血幹細胞移植を受けた患者で、ドナー由来の細胞が残存している証拠。
- 深刻な臓器不全;
- -スクリーニング前の6か月間に他の臨床試験に登録されました。
- 治験責任医師が判断したコンプライアンスまたは安全性を妨げるその他の懸念がありました。
- 大人
ALD の除外基準:
- 脳病変の証拠はありません。
- 血中の VLCFA の正常レベル。
- ALDの末期;
- その他の合併症、すなわち。 癌;
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）RNAおよび/またはC型肝炎ウイルスRNAおよび/またはB型肝炎ウイルスDNA陽性患者;
- 同種造血幹細胞移植を受けた患者で、ドナー由来の細胞が残存している証拠。
- 深刻な臓器不全;
- -スクリーニング前の6か月間に他の臨床試験に登録されました。
- 治験責任医師が判断したコンプライアンスまたは安全性を妨げるその他の懸念がありました。
- 大人
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：形質導入された CD34+ 造血幹細胞
ARSA/ABCD1をコードするレンチウイルスベクターで形質導入された自家CD34+造血幹細胞の移植。
投与量: 2x10^6/Kg (最小) から 20x10^6/Kg (最大) 注入用のベッドサイドで形質導入された CD34+ 細胞
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動員した末梢血から採取した自家造血幹細胞（HSC）にヒトARSA（MLD用）/ABCD1（ALD用）cDNA（相補DNA）をコードするレンチウイルスベクターをエクスビボで導入。
投与量: 輸液のためにベッドサイドで 2x10^6 形質導入 CD34+ 細胞/Kg (最大 20x10^6)。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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造血幹細胞移植後の短期的な安全性と忍容性
時間枠：2ヶ月
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絶対好中球数（ANC）として定義される生着失敗または造血再構成の遅延（長期の無形成）がないこと
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2ヶ月
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治療に伴う有害事象の発生率（MLDの場合）
時間枠：72時間
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有害事象の報告と、細胞注入に対する全身反応（発熱、頻脈、吐き気と嘔吐、関節痛、発疹）のモニタリングに基づいて評価されます。
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72時間
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治療に伴う有害事象の発生率（ALDの場合）
時間枠：72時間
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有害事象の報告と、細胞注入に対する全身反応（発熱、頻脈、吐き気と嘔吐、関節痛、発疹）のモニタリングに基づいて評価されます。
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72時間
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造血幹細胞移植後の長期安全性
時間枠：最長8年
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造血系疾患など、HSCGT 治療を受けた患者の長期追跡調査において悪影響がないこと。
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最長8年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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MLDのARSA活動
時間枠：最長8年
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移植の前後 1/2 年、1 年、3 年、5 年、および 8 年 (すべての時点は±0.5 年の間)、末梢血単核球で測定された残留 ARSA 活性 (nmol/mg Prot/hr)細胞 (PBMC) および/または骨髄前駆細胞が検査されます (MLD の場合)。
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最長8年
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ALDのVLCFAレベル
時間枠：最長8年
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移植前後 1/2年、1年、3年、5年、8年（いずれも±0.5年前後）、極長鎖脂肪酸（VLCFA）値（C22、C24、C26、血漿中の nmol/ml; C24/C22; C26/C22) が測定されます (ALD の場合)。
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最長8年
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磁気共鳴画像法 (MRI) スコア
時間枠：最長8年
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移植の前後 1/2 年、1 年、3 年、5 年、および 8 年 (すべての時点はプラスまたはマイナス 0.5 年の間)、Dr. Loes によって開発された詳細なデメリット スコアリング (0 ～ 34 ポイント) は、脳のミエリン損傷の程度を決定する際に実施される（例えば、非常に初期の段階 = MRI スコア 1 ～ 3、初期段階 = MRI スコア 4 ～ 8、後期 = MRI スコア 9 ～ 13、非常に後期 = MRI スコアが13)。
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最長8年
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機能的独立性尺度 (FIM) スコア
時間枠：最長8年
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移植の前後 1/2 年、1 年、3 年、5 年、および 8 年 (すべての時点はプラスまたはマイナス 0.5 年の間)、詳細な FIM スコアを実行して、神経変性が患者の身体に及ぼす影響を判断します。セルフケアのための独立。
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最長8年
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ベクターコピー番号 (VCN)
時間枠：最長8年
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移植の前後 1/2 年、1 年、3 年、5 年、8 年 (すべての時点は±0.5 年の間)、末梢血から PBMC を分離し、DNA を抽出します。細胞は、Biffi et al (Science, 2013) による以前の出版物に従って調査されます。
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最長8年
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ゲノムレンチウイルス統合サイト (オプション)
時間枠：最長8年
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移植の前後 1/2 年、1 年、3 年、5 年、8 年 (すべての時点は±0.5 年の間)、末梢血から末梢血単核細胞 (PBMC) が分離され、DNA が分離されます。 Biffi et al (Science, 2013) による以前の出版物に従って、ゲノムのレンチウイルス組み込み部位を調査します。
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最長8年
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Qizhou Lian, M.D.,Ph.D.、The University of Hong Kong
- 主任研究者：Jiacai Zhuo、Shenzhen Second People's Hospital
- 主任研究者：Xin Du, M.D.,Ph.D.、Shenzhen Second People's Hospital
- 主任研究者：Hua Jiang, M.D,Ph.D、Guangzhou Women and Children's Medical Center
- 主任研究者：GuangFu Chen, M.D.,Ph.D、Shenzhen Second People's Hospital
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefrere F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougneres P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23. doi: 10.1126/science.1171242.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Consiglio A, Quattrini A, Martino S, Bensadoun JC, Dolcetta D, Trojani A, Benaglia G, Marchesini S, Cestari V, Oliverio A, Bordignon C, Naldini L. In vivo gene therapy of metachromatic leukodystrophy by lentiviral vectors: correction of neuropathology and protection against learning impairments in affected mice. Nat Med. 2001 Mar;7(3):310-6. doi: 10.1038/85454.
- Matzner U, Schestag F, Hartmann D, Lullmann-Rauch R, D'Hooge R, De Deyn PP, Gieselmann V. Bone marrow stem cell gene therapy of arylsulfatase A-deficient mice, using an arylsulfatase A mutant that is hypersecreted from retrovirally transduced donor-type cells. Hum Gene Ther. 2001 Jun 10;12(9):1021-33. doi: 10.1089/104303401750214258.
- Patil SA, Maegawa GH. Developing therapeutic approaches for metachromatic leukodystrophy. Drug Des Devel Ther. 2013 Aug 8;7:729-45. doi: 10.2147/DDDT.S15467. eCollection 2013.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2015年1月1日
一次修了 (予想される)
2025年10月1日
研究の完了 (予想される)
2025年10月1日
試験登録日
最初に提出
2015年8月12日
QC基準を満たした最初の提出物
2015年9月23日
最初の投稿 (見積もり)
2015年9月24日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2022年5月31日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2022年5月25日
最終確認日
2016年9月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ChiCTR-OPC-15005802
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