自体造血干细胞基因治疗异染性脑白质营养不良和肾上腺脑白质营养不良
2022年5月25日 更新者：Shenzhen Second People's Hospital
慢病毒造血干细胞基因治疗异染性脑白质营养不良和肾上腺脑白质营养不良的 I/II 期临床试验
评估慢病毒造血干细胞基因治疗晚期异染性脑白质营养不良和肾上腺脑白质营养不良的安全性和有效性。
研究概览
详细说明
这是一项 I/II 期方案，旨在评估芳基硫酸酯酶 A（ARSA）/三磷酸腺苷结合盒、亚家族 D（ABCD1）基因转移到造血干/祖细胞中用于治疗异染性脑白质营养不良/肾上腺脑白质营养不良。
异染性脑白质营养不良 (MLD) 是一种常染色体隐性遗传性溶酶体贮积症 (LSD)，其特征是影响中枢和周围神经系统的严重和进行性髓鞘发育不良。 肾上腺脑白质营养不良（也称为 X 连锁肾上腺脑白质营养不良、ALD、X-ALD）是一种过氧化物酶体脂肪酸 β 氧化紊乱，会导致全身组织中极长链脂肪酸 (VLCFA) 的积累，是由突变引起的在 ABCD1 中。这两种疾病的特点是进行性神经退行性衰退，如果不进行治疗，就会导致毁灭性的状态。
造血细胞移植 (HCT) 在改善患者表型或延缓许多患者的疾病进展方面无效。 目前没有酶替代策略有效性的证据。 基因校正的自体造血干细胞 (HSC) 移植可能代表一种新的且可能对 MLD/ALD 患者有效的治疗方法。
最近，一个意大利小组针对受最严重、早发形式疾病影响的患者进行了基于自体 HSC 和新一代慢病毒载体 (LV) 的基因治疗临床试验 (ClinicalTrials.gov 标识符：
NCT01560182）。评估了这种基因治疗方法在 MLD 患者中的安全性和有效性。在 3 年的随访期间，他们报告了多系 ARSA 表达以及预防和纠正神经系统疾病表现的能力。然而，只有症状前的晚期婴儿/试验前或早期有症状的早期青少年患者被招募。 在大多数情况下，MLD/ALD 患者往往在晚期被诊断出来，错过了可治愈的 HSC 干预的最佳时机。 在我们的研究中，我们打算招募有症状的患者进行转导分化簇 34 阳性 (CD34+) HSC 治疗。 在接受治疗的患者中，我们将研究自体转导 HSC 给药的短期和长期安全性、它们的长期植入、载体衍生的 ARSA/ABCD1 的表达，以及转导细胞的能力为患者提供临床益处。 接受治疗的患者将被随访 3 年，然后再监测 5 年基因治疗的安全性。 如果成功，这项研究将提供关于基因治疗对 MLD/ALD 患者的安全性和有效性的关键结果。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
50
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：JiaCai zhou, M.D.,Ph.D
- 电话号码：+8613923406652
- 邮箱：jiacai8199@163.com
研究联系人备份
- 姓名：Qizhou Lian, M.D.,Ph.D.
- 邮箱：dalilian2000@aliyun.com
学习地点
-
-
Guangdong
-
Shenzhen、Guangdong、中国、518035
- 招聘中
- Shenzhen Second People's Hospital, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University
-
接触：
- Qizhou Lian
- 电话号码：+8675583366388
- 邮箱：dalilian2000@aliyun.com
-
接触：
- Jiacai Zhuo
- 电话号码：8197 +8675583366388
- 邮箱：jiacai8199@163.com
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
4个月 至 14年 (孩子)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
MLD 的纳入标准：
- 通过ARSA基因诊断、MRI（磁共振成像）和低ARSA A活性（低于正常水平的20%）确诊为MLD；
- 患者的症状和病变尚未发展到MLD的末期。
- 症状发作时年龄 < 16.0 岁
ALD 的纳入标准：
- ABCD1基因诊断确诊为ALD，MRI影像异常，极长链脂肪酸（VLCFA）和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平异常升高；
- 患者的症状和病变尚未发展到酒精性肝病的末期。
- 症状发作时年龄 < 16.0 岁
排除标准：
MLD排除标准：
- 在 MLD 的症状前阶段；
- 与健康人相比，ARSA 活性 >50%；
- MLD的结束阶段；
- 其他并发症，即。 癌症;
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）RNA和/或丙型肝炎病毒RNA和/或乙型肝炎病毒DNA阳性患者；
- 接受同种异体造血干细胞移植并有供体来源残留细胞证据的患者。
- 严重的器官功能障碍；
- 在筛选前的 6 个月内参加过其他临床试验；
- 有任何其他问题会妨碍调查员判断的合规性或安全性；
- 成人
ALD 的排除标准：
- 没有脑损伤的证据；
- 血液中 VLCFA 的正常水平；
- ALD 末期；
- 其他并发症，即。 癌症;
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）RNA和/或丙型肝炎病毒RNA和/或乙型肝炎病毒DNA阳性患者；
- 接受同种异体造血干细胞移植并有供体来源残留细胞证据的患者。
- 严重的器官功能障碍；
- 在筛选前的 6 个月内参加过其他临床试验；
- 有任何其他问题会妨碍调查员判断的合规性或安全性；
- 成人
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：转导的CD34+造血干细胞
用编码 ARSA/ABCD1 的慢病毒载体转导的自体 CD34+ 造血干细胞的移植。
剂量：2x10^6/Kg（最小值）至 20x10^6/Kg（最大）转导的 CD34+ 细胞在床旁输注
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自体造血干细胞 (HSCs) 从动员的外周血中收集，并用编码人 ARSA（用于 MLD）/ABCD1（用于 ALD）cDNA（互补 DNA）的慢病毒载体离体转导。
剂量：≥ 2x10^6 转导的 CD34+ 细胞/Kg（最大 20x10^6）在床边输注。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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造血干细胞移植后的短期安全性和耐受性
大体时间：2个月
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没有植入失败或延迟造血重建（长期发育不全），定义为绝对中性粒细胞计数 (ANC)
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2个月
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治疗紧急不良事件的发生率（对于 MLD）
大体时间：72小时
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它将根据不良事件报告和对细胞输注的全身反应（发烧、心动过速、恶心和呕吐、关节痛、皮疹）的监测进行评估。
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72小时
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治疗紧急不良事件的发生率（ALD）
大体时间：72小时
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它将根据不良事件报告和对细胞输注的全身反应（发烧、心动过速、恶心和呕吐、关节痛、皮疹）的监测进行评估。
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72小时
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造血干细胞移植后的远期安全safety
大体时间：长达 8 年
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HSCGT治疗患者长期随访未见造血系统疾病等不良影响。
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长达 8 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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MLD 的 ARSA 活动
大体时间：长达 8 年
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移植前后1/2年、1年、3年、5年、8年（所有时间点都在正负0.5年之间），外周血单核细胞测定的残余ARSA活性（nmol/mg Prot/hr）将测试细胞 (PBMC) 和/或骨髓祖细胞（对于 MLD）。
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长达 8 年
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ALD 的 VLCFA 水平
大体时间：长达 8 年
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移植前后1/2年、1年、3年、5年、8年（所有时间点都在正负0.5年之间），极长链脂肪酸（VLCFA）水平（C22、C24、C26、 nmol/ml；C24/C22；C26/C22) 在血浆中将被测量（对于 ALD）。
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长达 8 年
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磁共振成像 (MRI) 评分
大体时间：长达 8 年
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移植前后1/2年、1年、3年、5年、8年（所有时间点都在正负0.5年之间），Loes博士制定的详细记过评分（0-34分）将确定脑髓鞘损伤的程度（例如，极早期 = MRI 评分 1-3；早期 = MRI 评分 4-8；晚期 = MRI 评分 9-13；极晚期 = MRI 评分大于13).
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长达 8 年
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功能独立性测量 (FIM) 分数
大体时间：长达 8 年
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移植前后1/2年、1年、3年、5年、8年（所有时间点均在正负0.5年之间），进行详细的FIM评分，以确定神经变性对患者的影响自我照顾的独立性。
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长达 8 年
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载体拷贝数 (VCN)
大体时间：长达 8 年
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移植前后1/2年、1年、3年、5年、8年（所有时间点均在正负0.5年之间），从外周血中分离PBMCs并提取DNA，VCN每将根据 Biffi 等人（Science，2013）之前发表的文章研究细胞。
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长达 8 年
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基因组慢病毒整合位点（可选）
大体时间：长达 8 年
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移植前后1/2年、1年、3年、5年、8年（时间点均在正负0.5年之间），从外周血中分离外周血单核细胞（PBMCs），提取DNA提取后，将根据 Biffi 等人（Science，2013）之前发表的文章研究基因组慢病毒整合位点。
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长达 8 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Qizhou Lian, M.D.,Ph.D.、The University of Hong Kong
- 首席研究员：Jiacai Zhuo、Shenzhen Second People's Hospital
- 首席研究员：Xin Du, M.D.,Ph.D.、Shenzhen Second People's Hospital
- 首席研究员：Hua Jiang, M.D,Ph.D、Guangzhou Women and Children's Medical Center
- 首席研究员：GuangFu Chen, M.D.,Ph.D、Shenzhen Second People's Hospital
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefrere F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougneres P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23. doi: 10.1126/science.1171242.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Consiglio A, Quattrini A, Martino S, Bensadoun JC, Dolcetta D, Trojani A, Benaglia G, Marchesini S, Cestari V, Oliverio A, Bordignon C, Naldini L. In vivo gene therapy of metachromatic leukodystrophy by lentiviral vectors: correction of neuropathology and protection against learning impairments in affected mice. Nat Med. 2001 Mar;7(3):310-6. doi: 10.1038/85454.
- Matzner U, Schestag F, Hartmann D, Lullmann-Rauch R, D'Hooge R, De Deyn PP, Gieselmann V. Bone marrow stem cell gene therapy of arylsulfatase A-deficient mice, using an arylsulfatase A mutant that is hypersecreted from retrovirally transduced donor-type cells. Hum Gene Ther. 2001 Jun 10;12(9):1021-33. doi: 10.1089/104303401750214258.
- Patil SA, Maegawa GH. Developing therapeutic approaches for metachromatic leukodystrophy. Drug Des Devel Ther. 2013 Aug 8;7:729-45. doi: 10.2147/DDDT.S15467. eCollection 2013.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2015年1月1日
初级完成 (预期的)
2025年10月1日
研究完成 (预期的)
2025年10月1日
研究注册日期
首次提交
2015年8月12日
首先提交符合 QC 标准的
2015年9月23日
首次发布 (估计)
2015年9月24日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年5月31日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年5月25日
最后验证
2016年9月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- ChiCTR-OPC-15005802
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