Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Autolog hematopoietisk stamcellsgenterapi för metakromatisk leukodystrofi och adrenoleukodystrofi

25 maj 2022 uppdaterad av: Shenzhen Second People's Hospital

En fas I/II klinisk prövning av Lentiviral hematopoetisk stamcellsgenterapi för behandling av utvecklad metakromatisk leukodystrofi och adrenoleukodystrofi

Utvärdering av säkerheten och effekten av Lentiviral hematopoietisk stamcellsgenterapi för avancerad stadium av metakromatisk leukodystrofi och adrenoleukodystrofi.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Detta är ett fas I/II-protokoll som syftar till att utvärdera säkerheten och effekten av arylsulfatas A（ARSA) / adenosintrifosfatbindande kassett, underfamilj D (ABCD1) genöverföring till hematopoetiska stam-/progenitorceller för behandling av metakromatisk leukodystrofi/adrenoleukodystrofi.

Metakromatisk leukodystrofi (MLD) är en autosomal recessiv Lysosomal Storage Disorder (LSD) som kännetecknas av allvarlig och progressiv dysmyelinisering som påverkar det centrala och perifera nervsystemet. Adrenoleukodystrofi (även känd som X-linked adrenoleukodystrophy, ALD, X-ALD), en störning av peroxisomal fettsyra betaoxidation som resulterar i ackumulering av mycket långa fettsyror (VLCFA) i vävnader i hela kroppen, orsakas av mutationer i ABCD1. Båda sjukdomarna kännetecknas av progressiv neurodegenerativ nedgång, vilket leder till ett förödande tillstånd utan behandling.

Hematopoetisk celltransplantation (HCT) är ineffektiv för att förbättra patienternas fenotyp eller fördröja sjukdomsutveckling hos många patienter. Inga bevis på effektiviteten av enzymersättningsstrategier är tillgängliga för tillfället. Transplantation av genetiskt korrigerade autologa hematopoetiska stamceller (HSC) kan representera en ny och potentiellt effektiv behandling för MLD/ALD-patienter.

Nyligen genomförde en italiensk grupp en klinisk prövning av genterapi baserad på autolog HSC och avancerad generation lentivirala vektorer (LV) för patienter som drabbats av de allvarligaste, tidigt debuterande formerna av sjukdomen (ClinicalTrials.gov Identifierare:

NCT01560182). Säkerheten och effekten av denna genterapimetod hos MLD-patienter utvärderades.Under 3 års uppföljning rapporterade de multilineage ARSA-uttryck och förmåga att förebygga och korrigera neurologiska sjukdomsmanifestationer.Men endast presymptomatisk sen infantil/ Pre- eller tidiga symtomatiska tidiga ungdomspatienter rekryterades till studien. I de flesta fall tenderar MLD/ALD-patienter att diagnostiseras i ett framskridet stadium och saknar den bästa tidpunkten för botbar HSC-intervention. I vår studie avser vi att rekrytera symtomatiska patienter för transducerad kluster av differentiering 34 positiv (CD34+) HSC-behandling. Hos de behandlade patienterna kommer vi att studera säkerheten på kort och lång sikt vid administrering av autologt transducerad HSC, deras långsiktiga engraftment, uttrycket av vektorhärledd ARSA/ABCD1 och förmågan hos de transducerade cellerna att ge en klinisk nytta för patienterna. De behandlade patienterna kommer att följas i 3 år och därefter övervakas med avseende på säkerheten för genterapi i ytterligare 5 år. Om den lyckas kommer denna studie att ge nyckelresultat om säkerheten och effekten av genterapi för MLD/ALD-patienter.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Förväntat)

50

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

  • Kina
    • Guangdong
      • Shenzhen, Guangdong, Kina, 518035
        • Rekrytering
        • Shenzhen Second People's Hospital, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University
        • Kontakt:
        • Kontakt:

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

4 månader till 14 år (Barn)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier för MLD:

  1. Bekräftad diagnos som MLD genom genetisk diagnos av ARSA, MRI (Magnetic Resonance Imaging) och låg ARSA A-aktivitet (under 20 % av normal nivå);
  2. Patientens symtom och lesioner har inte utvecklats till slutstadiet av MLD.
  3. ålder < 16,0 år vid symptomdebut

Inklusionskriterier för ALD:

  1. Bekräftad diagnos som ALD genom genetisk diagnostik ABCD1, onormal MRI-avbildning, onormalt hög nivå av mycket långkedjig fettsyra (VLCFA) och adrenokortikotropt hormon (ACTH);
  2. Patientens symtom och lesioner har inte utvecklats till slutstadiet av ALD.
  3. ålder < 16,0 år vid symptomdebut

Exklusions kriterier:

Uteslutningskriterier för MLD:

  1. I ett pre-symptomatiskt stadium av MLD;
  2. ARSA-aktivitet >50 % jämfört med friska individer;
  3. Slutstadiet av MLD;
  4. Andra komplikationer, dvs. Cancer;
  5. humant immunbristvirus (HIV) RNA- och/eller hepatit C-virus RNA- och/eller hepatit B-virus DNA-positiva patienter;
  6. Patienter som genomgick allogen hematopoetisk stamcellstransplantation med tecken på kvarvarande celler av donatorursprung.
  7. Allvarlig organdysfunktion;
  8. var inskrivna i andra kliniska prövningar under de 6 månaderna före screening;
  9. hade någon annan oro som hämmade efterlevnaden eller säkerheten enligt bedömningen av utredaren;
  10. Vuxen

Uteslutningskriterier för ALD:

  1. Inga tecken på hjärnskador;
  2. Normal nivå av VLCFA i blodet;
  3. Slutstadiet av ALD;
  4. Andra komplikationer, dvs. Cancer;
  5. humant immunbristvirus (HIV) RNA- och/eller hepatit C-virus RNA- och/eller hepatit B-virus DNA-positiva patienter;
  6. Patienter som genomgick allogen hematopoetisk stamcellstransplantation med tecken på kvarvarande celler av donatorursprung.
  7. Allvarlig organdysfunktion;
  8. var inskrivna i andra kliniska prövningar under de 6 månaderna före screening;
  9. hade någon annan oro som hämmade efterlevnaden eller säkerheten enligt bedömningen av utredaren;
  10. Vuxen

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: transducerad CD34+ hematopoetisk stamcell
Transplantation av autologa CD34+ hematopoetiska stamceller transducerade med ARSA/ABCD1-kodande lentiviral vektor. Dosering: 2x10^6/Kg (Minimum) till 20x10^6/Kg (Maximum) transducerade CD34+-celler vid sängkanten för infusion
Genetisk: transducerad CD34+ hematopoetisk stamcell
Autologa hematopoetiska stamceller (HSCs) insamlade från det mobiliserade perifera blodet och transducerade ex vivo med en lentiviral vektor som kodar för humant ARSA (för MLD)/ABCD1 (för ALD) cDNA (komplementärt DNA). Dos: ≥ 2x10^6 transducerade CD34+-celler/kg (max 20x10^6) vid sängkanten för infusion.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Den kortsiktiga säkerheten och tolerabiliteten efter hematopoetisk stamcellstransplanation
Tidsram: 2 månader
Frånvaron av transplantationsfel eller fördröjd hematopoetisk rekonstitution (förlängd aplasi), definierad som absolut neutrofilantal (ANC)
2 månader
Förekomst av behandlingsuppkommande biverkningar (för MLD)
Tidsram: 72 timmar
Det kommer att utvärderas på basis av rapporterade biverkningar och övervakning av de systemiska reaktionerna på cellinfusion (feber, takykardi, illamående och kräkningar, ledvärk, hudutslag).
72 timmar
Förekomst av behandlingsuppkommande biverkningar (för ALD)
Tidsram: 72 timmar
Det kommer att utvärderas på basis av rapporterade biverkningar och övervakning av de systemiska reaktionerna på cellinfusion (feber, takykardi, illamående och kräkningar, ledvärk, hudutslag).
72 timmar
Säkerheten på lång sikt efter hematopoetisk stamcellstransplanation
Tidsram: upp till 8 år
Frånvaron av negativa effekter vid långtidsuppföljning av HSCGT-behandlade patienter, som sjukdomar i hematopoetiska systemet.
upp till 8 år

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
ARSA-aktivitet för MLD
Tidsram: upp till 8 år
Före och efter transplantation 1/2 år, 1 år, 3 år, 5 år och 8 år (alla tidpunkter är mellan plus eller minus 0,5 år), kvarvarande ARSA-aktivitet (nmol/mg Prot/h) mätt i perifert blod mononukleärt cell (PBMC) och/eller benmärgsföräldrar kommer att testas (för MLD).
upp till 8 år
VLCFA-nivå för ALD
Tidsram: upp till 8 år
Före och efter transplantation 1/2 år, 1 år, 3 år, 5 år och 8 år (alla tidpunkter är mellan plus eller minus 0,5 år), mycket långkedjiga fettsyror (VLCFA) nivå (C22,C24,C26, nmol/ml; C24/C22; C26/C22) i plasma kommer att mätas (för ALD).
upp till 8 år
Magnetic Resonance Imaging (MRI) poäng
Tidsram: upp till 8 år
Före och efter transplantation 1/2 år, 1 år, 3 år, 5 år och 8 år (alla tidpunkter är mellan plus eller minus 0,5 år), kommer en detaljerad poängsättning (0-34 poäng) utvecklad av Dr. Loes att utföras för att fastställa omfattningen av myelinskada i hjärnan (t.ex. mycket tidigt stadium = MRT-poäng 1-3; tidigt stadium = MRT-poäng 4-8; sent stadium = MRT-poäng 9-13; mycket sent stadium = MRT-poäng större än 13).
upp till 8 år
Poäng för funktionellt oberoende mått (FIM).
Tidsram: upp till 8 år
Före och efter transplantation 1/2 år, 1 år, 3 år, 5 år och 8 år (alla tidpunkter är mellan plus eller minus 0,5 år), kommer en detaljerad FIM-poäng att utföras för att bestämma effekten som neurodegeneration försämrar patienternas oberoende för egenvård.
upp till 8 år
Vektorkopianummer (VCN)
Tidsram: upp till 8 år
Före och efter transplantation 1/2 år, 1 år, 3 år, 5 år och 8 år (alla tidpunkter är mellan plus eller minus 0,5 år), kommer PBMC från perifert blod att separeras och DNA kommer att extraheras, VCN per celler kommer att undersökas enligt tidigare publikationer av Biffi et al (Science, 2013).
upp till 8 år
Genomiska lentivirala integrationsplatser (valfritt)
Tidsram: upp till 8 år
Före och efter transplantation 1/2 år, 1 år, 3 år, 5 år och 8 år (alla tidpunkter är mellan plus eller minus 0,5 år), kommer mononukleära celler från perifert blod (PBMC) från perifert blod att separeras och DNA kommer att separeras. extraheras kommer genomiska lentivirala integrationsställen att undersökas enligt tidigare publikationer av Biffi etal (Science, 2013).
upp till 8 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Shenzhen Second People's Hospital

Samarbetspartners

Guangzhou Women and Children's Medical Center
Shenzhen University

Utredare

  • Huvudutredare: Qizhou Lian, M.D.,Ph.D., The University of Hong Kong
  • Huvudutredare: Jiacai Zhuo, Shenzhen Second People's Hospital
  • Huvudutredare: Xin Du, M.D.,Ph.D., Shenzhen Second People's Hospital
  • Huvudutredare: Hua Jiang, M.D,Ph.D, Guangzhou Women And Children's Medical Center
  • Huvudutredare: GuangFu Chen, M.D.,Ph.D, Shenzhen Second People's Hospital

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 januari 2015

Primärt slutförande (Förväntat)

1 oktober 2025

Avslutad studie (Förväntat)

1 oktober 2025

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

12 augusti 2015

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

23 september 2015

Första postat (Uppskatta)

24 september 2015

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

31 maj 2022

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

25 maj 2022

Senast verifierad

1 september 2016

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • ChiCTR-OPC-15005802

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på transducerad CD34+ hematopoetisk stamcell

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Indonesia

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera