Autologe hematopoëtische stamcelgentherapie voor metachromatische leukodystrofie en adrenoleukodystrofie
Een fase I/II klinische studie van lentivirale hematopoëtische stamcelgentherapie voor de behandeling van ontwikkelde metachromatische leukodystrofie en adrenoleukodystrofie
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een fase I/II-protocol gericht op de beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van arylsulfatase A (ARSA) / adenosine-trifosfaat-bindende cassette, subfamilie D (ABCD1) genoverdracht naar hematopoëtische stam-/progenitorcellen voor de behandeling van metachromatische leukodystrofie/adrenoleukodystrofie.
Metachromatische leukodystrofie (MLD) is een autosomaal recessieve lysosomale opslagstoornis (LSD) die wordt gekenmerkt door ernstige en progressieve dysmyelinisatie die het centrale en perifere zenuwstelsel aantast. Adrenoleukodystrofie (ook bekend als X-gebonden adrenoleukodystrofie, ALD, X-ALD), een aandoening van peroxisomale vetzuur-bèta-oxidatie die resulteert in de accumulatie van zeer lange keten vetzuren (VLCFA) in weefsels door het hele lichaam, wordt veroorzaakt door mutaties in ABCD1. Beide ziekten worden gekenmerkt door progressieve neurodegeneratieve achteruitgang, die leidt tot een verwoestende toestand zonder behandeling.
Hematopoëtische celtransplantatie (HCT) is niet effectief in het verbeteren van het fenotype van de patiënt of het vertragen van de evolutie van de ziekte bij veel patiënten. Er zijn op dit moment geen bewijzen voor de werkzaamheid van strategieën voor enzymvervanging. Transplantatie van genetisch gecorrigeerde autologe hematopoietische stamcellen (HSC) zou een nieuwe en potentieel effectieve behandeling kunnen zijn voor MLD/ALD-patiënten.
Onlangs heeft een Italiaanse groep een klinisch onderzoek naar gentherapie uitgevoerd op basis van autologe HSC en geavanceerde generatie lentivirale vectoren (LV) voor patiënten die getroffen zijn door de meest ernstige, vroege vormen van de ziekte (ClinicalTrials.gov identificatie:
NCT01560182). De veiligheid en werkzaamheid van deze gentherapiebenadering bij MLD-patiënten werd geëvalueerd. Gedurende 3 jaar follow-up rapporteerden ze multilineage ARSA-expressie en het vermogen om neurologische ziektemanifestaties te voorkomen en te corrigeren. Echter, alleen pre-symptomatische late infantiele / Pre- of vroeg-symptomatische vroege juveniele patiënten werden gerekruteerd voor het onderzoek. In de meeste gevallen worden MLD/ALD-patiënten meestal in een vergevorderd stadium gediagnosticeerd, waardoor de beste timing van geneesbare HSC-interventie ontbreekt. In onze studie zijn we van plan symptomatische patiënten te rekruteren voor getransduceerde cluster van differentiatie 34 positieve (CD34 +) HSC-behandeling. Bij de behandelde patiënten zullen we de veiligheid op korte en lange termijn bestuderen van de toediening van het autologe getransduceerde HSC, hun langdurige implantatie, de expressie van vector-afgeleid ARSA/ABCD1, en het vermogen van de getransduceerde cellen om een klinisch voordeel bieden aan de patiënten. De behandelde patiënten zullen gedurende 3 jaar worden gevolgd en daarna gedurende nog eens 5 jaar worden gecontroleerd op de veiligheid van gentherapie. Indien succesvol, zal deze studie belangrijke resultaten opleveren over de veiligheid en werkzaamheid van gentherapie voor MLD/ALD-patiënten.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: JiaCai zhou, M.D.,Ph.D
- Telefoonnummer: +8613923406652
- E-mail: jiacai8199@163.com
Studie Contact Back-up
- Naam: Qizhou Lian, M.D.,Ph.D.
- E-mail: dalilian2000@aliyun.com
Studie Locaties
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, China, 518035
- Werving
- Shenzhen Second People's Hospital, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University
-
Contact:
- Qizhou Lian
- Telefoonnummer: +8675583366388
- E-mail: dalilian2000@aliyun.com
-
Contact:
- Jiacai Zhuo
- Telefoonnummer: 8197 +8675583366388
- E-mail: jiacai8199@163.com
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Opnamecriteria voor MLD:
- Bevestigde diagnose als MLD door ARSA genetische diagnose, MRI (Magnetic Resonance Imaging) en lage ARSA A-activiteit (minder dan 20% van het normale niveau);
- De symptomen en laesies van de patiënt zijn nog niet ontwikkeld tot het eindstadium van MLD.
- leeftijd < 16,0 jaar bij aanvang van de symptomen
Opnamecriteria voor ALD:
- Bevestigde diagnose als ALD door ABCD1 genetische diagnose, abnormale MRI-beeldvorming, abnormaal hoog gehalte aan zeer lange keten vetzuren (VLCFA) en adrenocorticotroop hormoon (ACTH);
- De symptomen en laesies van de patiënt zijn nog niet ontwikkeld tot het eindstadium van ALD.
- leeftijd < 16,0 jaar bij aanvang van de symptomen
Uitsluitingscriteria:
Uitsluitingscriteria voor MLD:
- In een presymptomatisch stadium van MLD;
- ARSA-activiteit >50% in vergelijking met gezonde personen;
- Eindstadium van MLD;
- Andere complicaties, dwz. Kanker;
- humaan immunodeficiëntievirus (hiv) RNA en/of hepatitis C-virus RNA en/of hepatitis B-virus DNA-positieve patiënten;
- Patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan met bewijs van resterende cellen van donoroorsprong.
- Ernstige orgaandisfunctie;
- deelnamen aan andere klinische onderzoeken in de 6 maanden voorafgaand aan de screening;
- enige andere zorg had die de naleving of veiligheid belemmerde zoals beoordeeld door de onderzoeker;
- Volwassen
Uitsluitingscriteria voor ALD:
- Geen bewijs van hersenletsel;
- Normaal niveau van VLCFA's in het bloed;
- Eindstadium van ALD;
- Andere complicaties, dwz. Kanker;
- humaan immunodeficiëntievirus (hiv) RNA en/of hepatitis C-virus RNA en/of hepatitis B-virus DNA-positieve patiënten;
- Patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan met bewijs van resterende cellen van donoroorsprong.
- Ernstige orgaandisfunctie;
- deelnamen aan andere klinische onderzoeken in de 6 maanden voorafgaand aan de screening;
- enige andere zorg had die de naleving of veiligheid belemmerde zoals beoordeeld door de onderzoeker;
- Volwassen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: getransduceerde CD34+ hematopoëtische stamcel
Transplantatie van autologe CD34+ hematopoietische stamcellen getransduceerd met ARSA/ABCD1 coderende lentivirale vector.
Dosering: 2x10^6/Kg (Minimum) tot 20x10^6/Kg (Maximum) getransduceerde CD34+-cellen aan het bed voor infusie
|
Autologe hematopoëtische stamcellen (HSC's) verzameld uit het gemobiliseerde perifere bloed en ex vivo getransduceerd met een lentivirale vector die codeert voor het humane ARSA (voor MLD)/ABCD1 (voor ALD) cDNA (complementair DNA).
Dosis: ≥ 2x10^6 getransduceerde CD34+-cellen/kg (maximaal 20x10^6) aan het bed voor infusie.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De veiligheid en verdraagbaarheid op korte termijn na hematopoëtische stamceltransplantatie
Tijdsspanne: 2 maanden
|
De afwezigheid van implantatiefalen of vertraagde hematopoëtische reconstitutie (verlengde aplasie), gedefinieerd als Absolute Neutrofielentelling (ANC)
|
2 maanden
|
|
Incidentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (voor MLD)
Tijdsspanne: 72 uur
|
Het zal worden geëvalueerd op basis van de melding van bijwerkingen en monitoring van de systemische reacties op celinfusie (koorts, tachycardie, misselijkheid en braken, gewrichtspijn, huiduitslag).
|
72 uur
|
|
Incidentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (voor ALD)
Tijdsspanne: 72 uur
|
Het zal worden geëvalueerd op basis van de melding van bijwerkingen en monitoring van de systemische reacties op celinfusie (koorts, tachycardie, misselijkheid en braken, gewrichtspijn, huiduitslag).
|
72 uur
|
|
De veiligheid op lange termijn na hematopoietische stamceltransplantatie
Tijdsspanne: tot 8 jaar
|
De afwezigheid van nadelige effecten bij de langdurige follow-up van met HSCGT behandelde patiënten, zoals ziekte van het hematopoëtische systeem.
|
tot 8 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
ARSA-activiteit voor MLD
Tijdsspanne: tot 8 jaar
|
Voor en na transplantatie 1/2 jaar, 1 jaar, 3 jaar, 5 jaar en 8 jaar (alle tijdstippen liggen tussen plus of min 0,5 jaar), resterende ARSA-activiteit (nmol/mg Prot/uur) gemeten in perifeer mononucleair bloed cel (PBMC) en/of beenmergvoorlopers zullen worden getest (voor MLD).
|
tot 8 jaar
|
|
VLCFA-niveau voor ALD
Tijdsspanne: tot 8 jaar
|
Voor en na transplantatie 1/2 jaar, 1 jaar, 3 jaar, 5 jaar en 8 jaar (alle tijdstippen liggen tussen plus of min 0,5 jaar), niveau van zeer lange keten vetzuren (VLCFA) (C22,C24,C26, nmol/ml; C24/C22; C26/C22) in plasma worden gemeten (voor ALD).
|
tot 8 jaar
|
|
Magnetic Resonance Imaging (MRI) score
Tijdsspanne: tot 8 jaar
|
Voor en na transplantatie 1/2 jaar, 1 jaar, 3 jaar, 5 jaar en 8 jaar (alle tijdstippen liggen tussen plus of min 0,5 jaar), zal een gedetailleerde strafscore (0-34 punten) ontwikkeld door Dr. Loes worden uitgevoerd bij het bepalen van de mate van myelinebeschadiging in de hersenen (bijv. zeer vroeg stadium = MRI-score 1-3; vroeg stadium = MRI-score 4-8; laat stadium = MRI-score 9-13; zeer laat stadium = MRI-score groter dan 13).
|
tot 8 jaar
|
|
Functionele onafhankelijkheidsmeting (FIM) score
Tijdsspanne: tot 8 jaar
|
Voor en na transplantatie 1/2 jaar, 1 jaar, 3 jaar, 5 jaar en 8 jaar (alle tijdstippen liggen tussen plus of min 0,5 jaar), zullen gedetailleerde FIM-scores worden uitgevoerd om het effect te bepalen dat neurodegeneratie de patiënt aantast. onafhankelijkheid voor zelfzorg.
|
tot 8 jaar
|
|
Vectorkopienummer (VCN)
Tijdsspanne: tot 8 jaar
|
Voor en na transplantatie 1/2 jaar, 1 jaar, 3 jaar, 5 jaar en 8 jaar (alle tijdstippen liggen tussen plus of min 0,5 jaar), PBMC's uit perifeer bloed worden gescheiden en DNA wordt geëxtraheerd, de VCN per cellen zullen worden onderzocht volgens eerdere publicaties van Biffi et al (Science, 2013).
|
tot 8 jaar
|
|
Genomische lentivirale integratiesites (optioneel)
Tijdsspanne: tot 8 jaar
|
Voor en na transplantatie 1/2 jaar, 1 jaar, 3 jaar, 5 jaar en 8 jaar (alle tijdstippen liggen tussen plus of min 0,5 jaar), worden perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) van perifere bloed gescheiden en DNA wordt worden geëxtraheerd, zullen genomische lentivirale integratiesites worden onderzocht volgens eerdere publicaties van Biffi etal (Science, 2013).
|
tot 8 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Qizhou Lian, M.D.,Ph.D., The University of Hong Kong
- Hoofdonderzoeker: Jiacai Zhuo, Shenzhen Second People's Hospital
- Hoofdonderzoeker: Xin Du, M.D.,Ph.D., Shenzhen Second People's Hospital
- Hoofdonderzoeker: Hua Jiang, M.D,Ph.D, Guangzhou Women And Children's Medical Center
- Hoofdonderzoeker: GuangFu Chen, M.D.,Ph.D, Shenzhen Second People's Hospital
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefrere F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougneres P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23. doi: 10.1126/science.1171242.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Consiglio A, Quattrini A, Martino S, Bensadoun JC, Dolcetta D, Trojani A, Benaglia G, Marchesini S, Cestari V, Oliverio A, Bordignon C, Naldini L. In vivo gene therapy of metachromatic leukodystrophy by lentiviral vectors: correction of neuropathology and protection against learning impairments in affected mice. Nat Med. 2001 Mar;7(3):310-6. doi: 10.1038/85454.
- Matzner U, Schestag F, Hartmann D, Lullmann-Rauch R, D'Hooge R, De Deyn PP, Gieselmann V. Bone marrow stem cell gene therapy of arylsulfatase A-deficient mice, using an arylsulfatase A mutant that is hypersecreted from retrovirally transduced donor-type cells. Hum Gene Ther. 2001 Jun 10;12(9):1021-33. doi: 10.1089/104303401750214258.
- Patil SA, Maegawa GH. Developing therapeutic approaches for metachromatic leukodystrophy. Drug Des Devel Ther. 2013 Aug 8;7:729-45. doi: 10.2147/DDDT.S15467. eCollection 2013.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Metabole ziekten
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Demyeliniserende ziekten
- Neurologische manifestaties
- Neurologische gedragsmanifestaties
- Endocriene systeemziekten
- Genetische ziekten, aangeboren
- Genetische ziekten, X-gekoppeld
- Metabolisme, aangeboren fouten
- Lysosomale stapelingsziekten
- Geestelijke retardatie, X-linked
- Verstandelijk gehandicapt
- Heredodegeneratieve aandoeningen, zenuwstelsel
- Stoornissen in het metabolisme van lipiden
- Hersenziekten, Metabool
- Hersenziekten, metabolisch, aangeboren
- Sfingolipidosen
- Lysosomale stapelingsziekten, zenuwstelsel
- Lipidosen
- Lipidenmetabolisme, aangeboren fouten
- Leuko-encefalopathieën
- Bijnierziekten
- Erfelijke demyeliniserende ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Peroxisomale aandoeningen
- Bijnierinsufficiëntie
- Sulfatidose
- Adrenoleukodystrofie
- Leukodystrofie, metachromatisch
Andere studie-ID-nummers
- ChiCTR-OPC-15005802
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .