Autolog hematopoietisk stamcelle-genterapi for metakromatisk leukodystrofi og adrenoleukodystrofi
En fase I/II klinisk studie av Lentiviral hematopoietisk stamcelle-genterapi for behandling av utviklet metakromatisk leukodystrofi og adrenoleukodystrofi
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en fase I/II-protokoll som tar sikte på å vurdere sikkerheten og effektiviteten til arylsulfatase A（ARSA) / adenosin-trifosfatbindende kassett, underfamilie D (ABCD1) genoverføring til hematopoietiske stam-/progenitorceller for behandling av metakromatisk leukodystrofi/adrenoleukodystrofi.
Metakromatisk leukodystrofi (MLD) er en autosomal recessiv Lysosomal Storage Disorder (LSD) karakterisert ved alvorlig og progressiv dysmyelinisering som påvirker det sentrale og perifere nervesystemet. Adrenoleukodystrofi (også kjent som X-koblet adrenoleukodystrofi, ALD, X-ALD), en forstyrrelse av peroksisomal fettsyre beta-oksidasjon som resulterer i akkumulering av svært langkjedede fettsyrer (VLCFA) i vev i hele kroppen, er forårsaket av mutasjoner i ABCD1. Begge sykdommene er preget av progressiv nevrodegenerativ nedgang, som fører til en ødeleggende tilstand uten behandling.
Hematopoetisk celletransplantasjon (HCT) er ineffektiv for å forbedre pasientenes fenotype eller forsinke sykdomsutvikling hos mange pasienter. Ingen bevis på effektivitet av enzymerstatningsstrategier er tilgjengelig for øyeblikket. Transplantasjon av genetisk korrigerte autologe hematopoietiske stamceller (HSC) kan representere en ny og potensielt effektiv behandling for MLD/ALD-pasienter.
Nylig gjennomførte en italiensk gruppe en genterapi klinisk studie basert på autolog HSC og avansert generasjon lentivirale vektorer (LV) for pasienter som er rammet av de mest alvorlige, tidlig debuterende formene av sykdommen (ClinicalTrials.gov Identifikator:
NCT01560182).Sikkerheten og effekten av denne genterapitilnærmingen hos MLD-pasienter ble evaluert.I løpet av 3 års oppfølging rapporterte de multilineage ARSA-uttrykk og evne til å forebygge og korrigere nevrologiske sykdomsmanifestasjoner.Men kun presymptomatiske sent infantile/ Pre- eller tidligsymptomatiske tidlige juvenile pasienter ble rekruttert inn i studien. I de fleste tilfeller har MLD/ALD-pasienter en tendens til å bli diagnostisert på et avansert stadium, og mangler den beste timingen for kurerbar HSC-intervensjon. I vår studie har vi til hensikt å rekruttere symptomatiske pasienter for transdusert cluster of differentiation 34 positiv (CD34+) HSC-behandling. Hos de behandlede pasientene vil vi studere kortsiktig og langsiktig sikkerhet ved administrering av den autologe transduserte HSC, deres langsiktige engraftment, ekspresjonen av vektor-avledet ARSA/ABCD1 og evnen til de transduserte cellene til å gi en klinisk fordel for pasientene. De behandlede pasientene vil bli fulgt i 3 år og deretter overvåket for sikkerhet ved genterapi i ytterligere 5 år. Hvis den lykkes, vil denne studien gi nøkkelresultater om sikkerheten og effekten av genterapi for MLD/ALD-pasienter.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: JiaCai zhou, M.D.,Ph.D
- Telefonnummer: +8613923406652
- E-post: jiacai8199@163.com
Studer Kontakt Backup
- Navn: Qizhou Lian, M.D.,Ph.D.
- E-post: dalilian2000@aliyun.com
Studiesteder
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Kina, 518035
- Rekruttering
- Shenzhen Second People's Hospital, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University
-
Ta kontakt med:
- Qizhou Lian
- Telefonnummer: +8675583366388
- E-post: dalilian2000@aliyun.com
-
Ta kontakt med:
- Jiacai Zhuo
- Telefonnummer: 8197 +8675583366388
- E-post: jiacai8199@163.com
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Inkluderingskriterier for MLD:
- Bekreftet diagnose som MLD ved ARSA genetisk diagnose, MRI (Magnetic Resonance Imaging) og lav ARSA A-aktivitet (under 20 % av normalt nivå);
- Pasientens symptomer og lesjoner er ikke utviklet til sluttstadiet av MLD.
- alder < 16,0 år ved symptomdebut
Inkluderingskriterier for ALD:
- Bekreftet diagnose som ALD av ABCD1 genetisk diagnose, unormal MR-avbildning, unormalt høyt nivå av svært langkjedede fettsyrer (VLCFA) og adrenokortikotropt hormon (ACTH);
- Pasientens symptomer og lesjoner er ikke utviklet til sluttstadiet av ALD.
- alder < 16,0 år ved symptomdebut
Ekskluderingskriterier:
Ekskluderingskriterier for MLD:
- På et pre-symptomatisk stadium av MLD;
- ARSA-aktivitet >50 % sammenlignet med friske individer;
- Sluttstadiet av MLD;
- Andre komplikasjoner, dvs. Kreft;
- humant immunsviktvirus (HIV) RNA og/eller hepatitt C virus RNA og/eller hepatitt B virus DNA positive pasienter;
- Pasienter som gjennomgikk allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon med tegn på gjenværende celler av donoropprinnelse.
- Alvorlig organdysfunksjon;
- ble registrert i andre kliniske studier i løpet av 6 måneder før screening;
- hadde andre bekymringer som hindret etterlevelsen eller sikkerheten som ble vurdert av etterforskeren;
- Voksen
Ekskluderingskriterier for ALD:
- Ingen tegn på hjernelesjoner;
- Normalt nivå av VLCFA i blod;
- Sluttstadium av ALD;
- Andre komplikasjoner, dvs. Kreft;
- humant immunsviktvirus (HIV) RNA og/eller hepatitt C virus RNA og/eller hepatitt B virus DNA positive pasienter;
- Pasienter som gjennomgikk allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon med tegn på gjenværende celler av donoropprinnelse.
- Alvorlig organdysfunksjon;
- ble registrert i andre kliniske studier i løpet av 6 måneder før screening;
- hadde andre bekymringer som hindret etterlevelsen eller sikkerheten som ble vurdert av etterforskeren;
- Voksen
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: transdusert CD34+ hematopoietisk stamcelle
Transplantasjon av autologe CD34+ hematopoietiske stamceller transdusert med ARSA/ABCD1-kodende lentiviral vektor.
Dosering: 2x10^6/Kg (minimum) til 20x10^6/Kg (maksimum) transduserte CD34+-celler ved sengen for infusjon
|
Autologe hematopoietiske stamceller (HSCs) samlet fra det mobiliserte perifere blodet og transdusert ex vivo med en lentiviral vektor som koder for humant ARSA(for MLD)/ABCD1(for ALD) cDNA (komplementært DNA).
Dose: ≥ 2x10^6 transduserte CD34+-celler/kg (maks. 20x10^6) ved sengen for infusjon.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kortsiktig sikkerhet og tolerabilitet etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon
Tidsramme: 2 måneder
|
Fravær av transplantasjonssvikt eller forsinket hematopoetisk rekonstituering (forlenget aplasi), definert som Absolutt Neutrophil Count (ANC)
|
2 måneder
|
|
Forekomst av behandlingsoppståtte bivirkninger (for MLD)
Tidsramme: 72 timer
|
Det vil bli evaluert på grunnlag av bivirkningsrapportering og overvåking av systemiske reaksjoner på celleinfusjon (feber, takykardi, kvalme og oppkast, leddsmerter, hudutslett).
|
72 timer
|
|
Forekomst av behandlingsoppståtte bivirkninger (for ALD)
Tidsramme: 72 timer
|
Det vil bli evaluert på grunnlag av bivirkningsrapportering og overvåking av systemiske reaksjoner på celleinfusjon (feber, takykardi, kvalme og oppkast, leddsmerter, hudutslett).
|
72 timer
|
|
Den langsiktige sikkerhetssikkerheten etter hematopoietisk stamcelletransplanasjon
Tidsramme: opptil 8 år
|
Fraværet av uønskede påvirkninger i langtidsoppfølgingen av HSCGT-behandlede pasienter, som hematopoietisk systemsykdom.
|
opptil 8 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
ARSA-aktivitet for MLD
Tidsramme: opptil 8 år
|
Før og etter transplantasjon 1/2 år, 1 år, 3 år, 5 år og 8 år (alle tidspunkter er mellom pluss eller minus 0,5 år), gjenværende ARSA-aktivitet (nmol/mg Prot/time) målt i perifert blod mononukleært blod celle (PBMC) og/eller benmargsstamceller vil bli testet (For MLD).
|
opptil 8 år
|
|
VLCFA-nivå for ALD
Tidsramme: opptil 8 år
|
Før og etter transplantasjon 1/2 år, 1 år, 3 år, 5 år og 8 år (alle tidspunkter er mellom pluss eller minus 0,5 år), svært langkjedede fettsyrer (VLCFA) nivå (C22,C24,C26, nmol/ml; C24/C22; C26/C22) i plasma vil bli målt (For ALD).
|
opptil 8 år
|
|
Magnetic Resonance Imaging (MRI) score
Tidsramme: opptil 8 år
|
Før og etter transplantasjon 1/2 år, 1 år, 3 år, 5 år og 8 år (alle tidspunkter er mellom pluss eller minus 0,5 år), vil en detaljert poengsum (0-34 poeng) utviklet av Dr. Loes utføres for å bestemme omfanget av myelinskade i hjernen (f.eks. veldig tidlig stadium = MR-score 1-3; tidlig stadium = MR-score 4-8; sent stadium = MR-score 9-13; veldig sent stadium = MR-score større enn 1. 3).
|
opptil 8 år
|
|
Score for funksjonell uavhengighetsmål (FIM).
Tidsramme: opptil 8 år
|
Før og etter transplantasjon 1/2 år, 1 år, 3 år, 5 år og 8 år (alle tidspunkter er mellom pluss eller minus 0,5 år), vil en detaljert FIM-score bli utført for å bestemme påvirkningen som nevrodegenerasjon svekker pasientenes uavhengighet for egenomsorg.
|
opptil 8 år
|
|
Vektorkopinummer (VCN)
Tidsramme: opptil 8 år
|
Før og etter transplantasjon 1/2 år, 1 år, 3 år, 5 år og 8 år (alle tidspunkter er mellom pluss eller minus 0,5 år), vil PBMC fra perifert blod bli separert og DNA vil bli ekstrahert, VCN pr. celler vil bli undersøkt i henhold til tidligere publikasjoner av Biffi et al (Science, 2013).
|
opptil 8 år
|
|
Genomiske lentivirale integrasjonssteder (valgfritt)
Tidsramme: opptil 8 år
|
Før og etter transplantasjon 1/2 år, 1 år, 3 år, 5 år og 8 år (alle tidspunkter er mellom pluss eller minus 0,5 år), vil perifert blod mononukleære celler (PBMC) fra perifert blod bli separert og DNA vil bli ekstrahert, vil genomiske lentivirale integrasjonssteder bli undersøkt i henhold til tidligere publikasjoner av Biffi etal (Science, 2013).
|
opptil 8 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Qizhou Lian, M.D.,Ph.D., The University of Hong Kong
- Hovedetterforsker: Jiacai Zhuo, Shenzhen Second People's Hospital
- Hovedetterforsker: Xin Du, M.D.,Ph.D., Shenzhen Second People's Hospital
- Hovedetterforsker: Hua Jiang, M.D,Ph.D, Guangzhou Women and Children's Medical Center
- Hovedetterforsker: GuangFu Chen, M.D.,Ph.D, Shenzhen Second People's Hospital
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefrere F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougneres P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23. doi: 10.1126/science.1171242.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Consiglio A, Quattrini A, Martino S, Bensadoun JC, Dolcetta D, Trojani A, Benaglia G, Marchesini S, Cestari V, Oliverio A, Bordignon C, Naldini L. In vivo gene therapy of metachromatic leukodystrophy by lentiviral vectors: correction of neuropathology and protection against learning impairments in affected mice. Nat Med. 2001 Mar;7(3):310-6. doi: 10.1038/85454.
- Matzner U, Schestag F, Hartmann D, Lullmann-Rauch R, D'Hooge R, De Deyn PP, Gieselmann V. Bone marrow stem cell gene therapy of arylsulfatase A-deficient mice, using an arylsulfatase A mutant that is hypersecreted from retrovirally transduced donor-type cells. Hum Gene Ther. 2001 Jun 10;12(9):1021-33. doi: 10.1089/104303401750214258.
- Patil SA, Maegawa GH. Developing therapeutic approaches for metachromatic leukodystrophy. Drug Des Devel Ther. 2013 Aug 8;7:729-45. doi: 10.2147/DDDT.S15467. eCollection 2013.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Metabolske sykdommer
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Demyeliniserende sykdommer
- Nevrologiske manifestasjoner
- Nevroatferdsmanifestasjoner
- Sykdommer i det endokrine systemet
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Genetiske sykdommer, X-linked
- Metabolisme, medfødte feil
- Lysosomale lagringssykdommer
- Mental retardasjon, X-Linked
- Intellektuell funksjonshemming
- Heredodegenerative lidelser, nervesystemet
- Lipidmetabolismeforstyrrelser
- Hjernesykdommer, metabolske
- Hjernesykdommer, metabolske, medfødte
- Sfingolipidoser
- Lysosomale lagringssykdommer, nervesystemet
- Lipidoser
- Lipidmetabolisme, medfødte feil
- Leukoencefalopatier
- Binyresykdommer
- Arvelige demyeliniserende sykdommer i sentralnervesystemet
- Peroksisomale lidelser
- Adrenal insuffisiens
- Sulfatidose
- Adrenoleukodystrofi
- Leukodystrofi, metakromatisk
Andre studie-ID-numre
- ChiCTR-OPC-15005802
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på transdusert CD34+ hematopoietisk stamcelle
-
Kimera Society IncFullførtKronisk obstruktiv lungesykdomForente stater
-
Christopher DvorakIkke lenger tilgjengeligAkutt myeloid leukemi | Leukocyttforstyrrelser | Akutt lymfatisk leukemi | Kronisk myeloid leukemi | Myelodysplastisk syndrom | Cytopenier | Immunsvikt | Lymfomer | Benmargssvikt | Osteopetrose | Hemoglobinopati | Anemi på grunn av iboende rødcelleabnormitetForente stater
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...FullførtKronisk granulomatøs sykdomForente stater