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Terapia genica con cellule staminali ematopoietiche autologhe per leucodistrofia metacromatica e adrenoleucodistrofia

25 maggio 2022 aggiornato da: Shenzhen Second People's Hospital

Uno studio clinico di fase I/II della terapia genica con cellule staminali ematopoietiche lentivirali per il trattamento della leucodistrofia metacromatica sviluppata e dell'adrenoleucodistrofia

Valutazione della sicurezza e dell'efficacia della terapia genica con cellule staminali ematopoietiche lentivirali per lo stadio avanzato della leucodistrofia metacromatica e dell'adrenoleucodistrofia.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo è un protocollo di fase I/II che mira alla valutazione della sicurezza e dell'efficacia del trasferimento del gene arilsulfatasi A（ARSA)/adenosina-trifosfato, sottofamiglia D (ABCD1) in cellule staminali/progenitrici ematopoietiche per il trattamento di leucodistrofia metacromatica/adrenoleucodistrofia.

La leucodistrofia metacromatica (MLD) è una malattia autosomica recessiva da accumulo lisosomiale (LSD) caratterizzata da dismielinizzazione grave e progressiva che colpisce il sistema nervoso centrale e periferico. L'adrenoleucodistrofia (nota anche come adrenoleucodistrofia legata all'X, ALD, X-ALD), un disturbo della beta ossidazione degli acidi grassi perossisomiali che provoca l'accumulo di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) nei tessuti di tutto il corpo, è causata da mutazioni in ABCD1. Entrambe le malattie sono caratterizzate da un progressivo declino neurodegenerativo, che porta a uno stato devastante senza trattamento.

Il trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) è inefficace nel migliorare il fenotipo dei pazienti o ritardare l'evoluzione della malattia in molti pazienti. Al momento non sono disponibili evidenze di efficacia delle strategie di sostituzione enzimatica. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSC) autologhe geneticamente corrette potrebbe rappresentare un trattamento nuovo e potenzialmente efficace per i pazienti affetti da MLD/ALD.

Recentemente, un gruppo italiano ha condotto uno studio clinico di terapia genica basato su HSC autologhe e vettori lentivirali (LV) di generazione avanzata per pazienti affetti dalle forme più gravi e ad esordio precoce della malattia (ClinicalTrials.gov Identificatore:

NCT01560182). È stata valutata la sicurezza e l'efficacia di questo approccio di terapia genica nei pazienti affetti da MLD. Nello studio sono stati reclutati pazienti precoci o precocemente sintomatici. Nella maggior parte dei casi, i pazienti con MLD/ALD tendono ad essere diagnosticati in uno stadio avanzato, mancando il momento migliore per un intervento curabile delle CSE. Nel nostro studio, intendiamo reclutare pazienti sintomatici per il trattamento di HSC con cluster trasdotto di differenziazione 34 positivo (CD34+). Nei pazienti trattati, studieremo la sicurezza a breve e lungo termine della somministrazione delle HSC autologhe trasdotte, il loro attecchimento a lungo termine, l'espressione di ARSA/ABCD1 derivato dal vettore e la capacità delle cellule trasdotte di fornire un beneficio clinico ai pazienti. I pazienti trattati saranno seguiti per 3 anni e successivamente monitorati per la sicurezza della terapia genica per ulteriori 5 anni. In caso di successo, questo studio fornirà risultati chiave sulla sicurezza e l'efficacia della terapia genica per i pazienti affetti da MLD/ALD.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

50

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

  • Nome: JiaCai zhou, M.D.,Ph.D
  • Numero di telefono: +8613923406652
  • Email: jiacai8199@163.com

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Cina
    • Guangdong
      • Shenzhen, Guangdong, Cina, 518035
        • Reclutamento
        • Shenzhen Second People's Hospital, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University
        • Contatto:
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 4 mesi a 14 anni (Bambino)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per MLD:

  1. Diagnosi confermata come MLD mediante diagnosi genetica ARSA, risonanza magnetica (risonanza magnetica per immagini) e bassa attività dell'ARSA A (inferiore al 20% del livello normale);
  2. I sintomi e le lesioni del paziente non si sono sviluppati fino allo stadio terminale della MLD.
  3. età < 16,0 anni all'esordio dei sintomi

Criteri di inclusione per ALD:

  1. Diagnosi confermata come ALD dalla diagnosi genetica ABCD1, imaging MRI anormale, livello anormalmente elevato di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) e ormone adrenocorticotropo (ACTH);
  2. I sintomi e le lesioni del paziente non si sono sviluppati fino allo stadio terminale dell'ALD.
  3. età < 16,0 anni all'esordio dei sintomi

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione per MLD：

  1. In una fase pre-sintomatica di MLD;
  2. Attività ARSA >50% rispetto a individui sani;
  3. Stadio finale della MLD;
  4. Altre complicazioni, es. Cancro;
  5. pazienti positivi all'RNA del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o del virus dell'epatite C e/o del DNA del virus dell'epatite B;
  6. Pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con evidenza di cellule residue di origine donatrice.
  7. grave disfunzione d'organo;
  8. sono stati arruolati in altri studi clinici nei 6 mesi precedenti lo screening;
  9. aveva qualsiasi altra preoccupazione che ostacolava la conformità o la sicurezza come giudicato dall'investigatore;
  10. Adulto

Criteri di esclusione per ALD:

  1. Nessuna evidenza di lesioni cerebrali;
  2. Livello normale di VLCFA nel sangue;
  3. Fase terminale dell'ALD;
  4. Altre complicazioni, es. Cancro;
  5. pazienti positivi all'RNA del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o del virus dell'epatite C e/o del DNA del virus dell'epatite B;
  6. Pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con evidenza di cellule residue di origine donatrice.
  7. grave disfunzione d'organo;
  8. sono stati arruolati in altri studi clinici nei 6 mesi precedenti lo screening;
  9. aveva qualsiasi altra preoccupazione che ostacolava la conformità o la sicurezza come giudicato dall'investigatore;
  10. Adulto

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: cellule staminali ematopoietiche CD34+ trasdotte
Trapianto di cellule staminali ematopoietiche CD34+ autologhe trasdotte con vettore lentivirale codificante ARSA/ABCD1. Dosaggio: da 2x10^6/Kg (minimo) a 20x10^6/Kg (massimo) cellule CD34+ trasdotte al letto del paziente per l'infusione
Genetico: cellule staminali ematopoietiche CD34+ trasdotte
Cellule staminali ematopoietiche autologhe (HSC) raccolte dal sangue periferico mobilizzato e trasdotte ex vivo con un vettore lentivirale che codifica il cDNA umano ARSA (per MLD)/ABCD1 (per ALD) (DNA complementare). Dose: ≥ 2x10^6 cellule CD34+ trasdotte/Kg (massimo 20x10^6) al letto del paziente per l'infusione.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
La sicurezza e la tollerabilità a breve termine dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche
Lasso di tempo: Due mesi
L'assenza di fallimento dell'attecchimento o di ritardata ricostituzione ematopoietica (aplasia prolungata), definita come conta assoluta dei neutrofili (ANC)
Due mesi
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (per MLD)
Lasso di tempo: 72 ore
Sarà valutato sulla base della segnalazione degli eventi avversi e del monitoraggio delle reazioni sistemiche all'infusione di cellule (febbre, tachicardia, nausea e vomito, dolori articolari, rash cutaneo).
72 ore
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (per ALD)
Lasso di tempo: 72 ore
Sarà valutato sulla base della segnalazione degli eventi avversi e del monitoraggio delle reazioni sistemiche all'infusione di cellule (febbre, tachicardia, nausea e vomito, dolori articolari, rash cutaneo).
72 ore
La sicurezza a lungo termine dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche
Lasso di tempo: fino a 8 anni
L'assenza di effetti avversi nel follow-up a lungo termine dei pazienti trattati con HSCGT, come la malattia del sistema ematopoietico.
fino a 8 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Attività ARSA per MLD
Lasso di tempo: fino a 8 anni
Prima e dopo il trapianto 1/2 anno, 1 anno, 3 anni, 5 anni e 8 anni (tutti i punti temporali sono compresi tra più o meno 0,5 anni), attività ARSA residua (nmol/mg Prot/h) misurata nel sangue periferico mononucleare saranno testati progenitori cellulari (PBMC) e/o midollari (per MLD).
fino a 8 anni
Livello VLCFA per ALD
Lasso di tempo: fino a 8 anni
Prima e dopo il trapianto 1/2 anno, 1 anno, 3 anni, 5 anni e 8 anni (tutti i punti temporali sono compresi tra più o meno 0,5 anni), livello di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) (C22, C24, C26, nmol/ml; C24/C22; C26/C22) nel plasma (per ALD).
fino a 8 anni
Punteggio di risonanza magnetica (MRI).
Lasso di tempo: fino a 8 anni
Prima e dopo il trapianto 1/2 anno, 1 anno, 3 anni, 5 anni e 8 anni (tutti i punti temporali sono compresi tra più o meno 0,5 anni), un punteggio di demerito dettagliato (0-34 punti) sviluppato dal Dr. Loes essere eseguito per determinare l'entità della lesione della mielina nel cervello (p. es., stadio molto precoce = punteggio MRI 1-3; stadio iniziale = punteggio MRI 4-8; stadio avanzato = punteggio MRI 9-13; stadio molto avanzato = punteggio MRI maggiore di 13).
fino a 8 anni
Punteggio della misura di indipendenza funzionale (FIM).
Lasso di tempo: fino a 8 anni
Prima e dopo il trapianto 1/2 anno, 1 anno, 3 anni, 5 anni e 8 anni (tutti i punti temporali sono compresi tra più o meno 0,5 anni), verranno eseguiti punteggi FIM dettagliati per determinare l'effetto che la neurodegenerazione danneggia i pazienti autonomia per la cura di sé.
fino a 8 anni
Numero di copie del vettore (VCN)
Lasso di tempo: fino a 8 anni
Prima e dopo il trapianto 1/2 anno, 1 anno, 3 anni, 5 anni e 8 anni (tutti i punti temporali sono compresi tra più o meno 0,5 anni), le PBMC dal sangue periferico saranno separate e il DNA sarà estratto, il VCN per le cellule saranno studiate secondo le precedenti pubblicazioni di Biffi et al (Science,2013).
fino a 8 anni
Siti di integrazione lentivirale genomica (opzionale)
Lasso di tempo: fino a 8 anni
Prima e dopo il trapianto 1/2 anno, 1 anno, 3 anni, 5 anni e 8 anni (tutti i punti temporali sono compresi tra più o meno 0,5 anni), le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) verranno separate dal sangue periferico e il DNA verrà saranno estratti, i siti di integrazione lentivirale genomica saranno studiati secondo le precedenti pubblicazioni di Biffi et al (Science,2013) .
fino a 8 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Shenzhen Second People's Hospital

Collaboratori

Guangzhou Women and Children's Medical Center
Shenzhen University

Investigatori

  • Investigatore principale: Qizhou Lian, M.D.,Ph.D., The University of Hong Kong
  • Investigatore principale: Jiacai Zhuo, Shenzhen Second People's Hospital
  • Investigatore principale: Xin Du, M.D.,Ph.D., Shenzhen Second People's Hospital
  • Investigatore principale: Hua Jiang, M.D,Ph.D, Guangzhou Women and Children's Medical Center
  • Investigatore principale: GuangFu Chen, M.D.,Ph.D, Shenzhen Second People's Hospital

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 gennaio 2015

Completamento primario (Anticipato)

1 ottobre 2025

Completamento dello studio (Anticipato)

1 ottobre 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

12 agosto 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 settembre 2015

Primo Inserito (Stima)

24 settembre 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

31 maggio 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

25 maggio 2022

Ultimo verificato

1 settembre 2016

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • ChiCTR-OPC-15005802

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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