難治性転移性皮膚黒色腫患者の治療におけるイブルチニブ

包含基準:

• -皮膚原発の組織学的に確認された黒色腫;原発不明の転移性黒色腫は許可されます
• -測定可能な疾患、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます（非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸）>= 10 mm（> = 1 cm）でらせん状コンピュータ断層撮影（CT）スキャン、磁気共鳴画像法（MRI）、または臨床検査によるキャリパー
• ステージ IV の疾患
• BRAFV600変異体の場合、少なくとも1つのBRAF阻害剤（ダブラフェニブまたはベムラフェニブ）および/またはMEK阻害剤（トラメチニブまたはコビメチニブ）に対する難治性疾患が記録されている場合、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）基準に従って測定可能な疾患の進行として定義されます。治療中; MAPK阻害剤不耐症の被験者は、基準を満たしていれば適格です
• -少なくとも1つのPD1 / PD-L1阻害剤に不応性の文書化された疾患。これは、同じ薬物の少なくとも2回の注入後の疾患の進行として定義されます。 X線撮影による疾患の進行は、施設の放射線科医によって、2つの別々のX線撮影での疾患進行のX線撮影による証拠（磁気共鳴画像法[MRI]、コンピューター断層撮影法[CT]、陽電子放出断層撮影法[PET]、またはその他のモダリティなど）に基づいて記録されます。少なくとも 4 週間間隔で取得されたスキャン評価。この最小 4 週間の間隔は、画像に基づいて PD-1 阻害剤耐性を定義するために必要です。あるいは、臨床的疾患の進行は、治療する研究者による検査で文書化される場合があります
• 以前の治療に関連した毒性は、グレード1未満またはベースラインに解決しましたが、脱毛症および永続的なグレードを除いて、以前の免疫チェックポイント阻害剤治療に関連した2つの毒性（例： PD-1/PD-L1、CTLA-4、CD40、LAG3) の治療と、主任研究者 (PI) による審査と承認
• 事前の放射線は許可されています（量の制限はありません）。測定可能な病変は以前に照射されていない可能性があります
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 3か月以上の平均余命
• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL
• 絶対好中球数 (ANC) > 1,500/uL
• 血小板 > 100,000/uL
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2 x 正常上限 (ULN); =< 5 x ULN、肝転移の場合
• -総ビリルビン= <1.5 x ULN 肝臓の疾患浸潤のギルバート症候群が存在しない限り
• クレアチニンクリアランス推定糸球体濾過率 (GFR) >= 30 mL/分/1.73 m^2 (Cockcroft-Gault)

• 脳転移のある患者は、次の場合に許可されます。

  • 軟髄膜疾患は存在しない
  • -頭蓋内疾患は、以​​前の局所療法（開頭術、定位放射線手術、全脳照射）によって制御されています。これは、治療後4週間の脳MRIで証明されているため、新しい頭蓋内疾患がないことを示しています
  • プレドニゾン 20 mg 未満または同等の量のステロイドを毎日投与して​​いる患者
• イブルチニブは、手術の種類と出血のリスクに応じて、手術の前後に少なくとも3〜7日間保持する必要があります
• -出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、およびイブルチニブ投与完了後90日間、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法;禁欲）を使用することに同意する必要があります。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、担当の医師にすぐに知らせる必要があります。 -このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびイブルチニブ投与の完了後90日間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
• -出産の可能性のある女性におけるイブルチニブによる治療開始から7日以内の血清妊娠検査が陰性（WOCBP）
• 経口薬を飲み込む能力
• 全身性コルチコステロイド治療を必要とする自己免疫疾患の患者 (および黒色腫に対する全身性免疫療法を受ける資格が以前になかった) は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、またはその同等物を 1 日 20 mg を超えて投与されないという条件で許可されます。これには、コルチコステロイド（例： コルチコステロイドを投与している自己免疫性大腸炎または自己免疫性肝炎)
• -既知のアーカイブ腫瘍組織へのアクセスを許可することに同意する（注：参加サイトから指定された病理学者または主任研究者は、腫瘍イメージング研究のサポートのために「十分な」腫瘍が利用可能であることを確認するためにサインオフする必要があります[マルチカラー免疫蛍光]）
• 転移性黒色腫病変からのアーカイブ腫瘍組織が利用できない場合、または参加部位の指定された病理学者が、腫瘍イメージング研究をサポートするために既存のアーカイブ腫瘍ブロックから「十分な」腫瘍が利用可能であることを確認するためにサインオフできない場合、患者は受けることに同意する必要があります転移性腫瘍組織を収集するための生検;新鮮な生検組織の収集は、参加サイトの病理学者が「十分な」腫瘍が収集されたことを承認しない限り、登録を保証するものではありません
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• -BRAF阻害剤および/またはMEK阻害剤治療に耐えられない被験者 グレード2以上の毒性（有害事象の共通用語基準[CTCAE]バージョン[v]4.0）のために、これらの薬剤は、抗腫瘍反応に関係なく、条件付きで適格です(a) 二重療法から一重療法への変更 (すなわち、同時 BRAF 阻害と MEK 阻害から BRAF 阻害のみへの変更) にもかかわらず毒性が持続した、(b) 毒性はクラス効果に起因するため、ある薬物から別の薬物への切り替えが予想される同じ種類の毒性を誘発する (例: MEK 阻害剤による眼毒性または心機能障害)、(c) ある BRAF 阻害剤から別の BRAF 阻害剤に切り替えても解決しない薬物特異的毒性 (すなわち、 ダブラフェニブからベムラフェニブへ、またはその逆）、9922での登録の資格があります。言い換えれば、患者は、試験登録時にMAPK阻害剤に起因するグレード2以上の毒性がグレード1以下に回復するという条件で、MAPK阻害剤治療への進行がないにもかかわらず、NCI9922試験への登録が許可されます。

除外基準:

• -粘膜または眼原発の黒色腫の患者
• -4週間以内に化学療法または免疫療法（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）または放射線療法を受けた患者 サイクル1の1日目前の2週間以内;チロシンキナーゼ阻害剤 (Braf や MEK 阻害剤など) をサイクル 1 日 1 の 15 日以内に使用したことがある患者
• -他の生物学的、細胞毒性または治験薬を受けている患者
• -イブルチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴（呼吸困難、唇の腫れ、かゆみまたは発疹）
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• 妊娠中および授乳中の女性はこの研究から除外されます。母親がイブルチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は適格です。患者の分化クラスター (CD)4+ カウントが制度上の正常下限を下回っていない限り
• -制御されていない自己免疫性溶血性貧血または特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の結果として（またはによって証明されるように）血小板またはヘモグロビン（Hgb）レベルが低下します 治験薬の初回投与前の4週間以内
• 輸血依存性血小板減少症の存在
• 高用量 (プレドニゾン >= 1 日 20 mg、または同等量) での毎日のコルチコステロイドの必要性は、最初の投与の 28 日前から、およびイブルチニブによる治療中は禁止されています。他の一般的な状態（例えば、 静脈造影 [IV] 造影剤アレルギー、慢性閉塞性肺疾患 [COPD] 増悪、ツタウルシなどによる X 線画像の事前投薬は許可されています。
• -イブルチニブまたは他のITK阻害剤への以前の曝露

• 以下を除く悪性腫瘍の既往歴：

  • 非黒色腫皮膚がん、非浸潤性膀胱がん、および子宮頸部の上皮内がん
  • -ホルモン療法以外の積極的な全身治療を受けておらず、文書化された検出不能な前立腺特異抗原（PSA）を伴う前立腺癌（<0.2 ng / mL）
  • -慢性リンパ性白血病（CLL）/小リンパ球性リンパ腫（SLL）が提供された患者は、孤立したリンパ球増加症（RaiステージO）を持ち、全身治療を必要としません（「B」症状、リヒター変換、リンパ球倍加時間[<6か月]、リンパ節腫脹または肝脾腫）
  • -あらゆるタイプの有毛細胞白血病のリンパ腫患者は、積極的な全身治療を受けておらず、少なくとも3か月間のPET / CTスキャンおよび骨髄生検によって証明されるように、完全に寛解しています
  • -患者が治療を完了し、2年以上病気がないことを条件とする悪性腫瘍の病歴;患者が過去2年以内に他の悪性腫瘍を患っており、手術のみで完全に治癒した可能性がある場合、米国癌合同委員会（AJCC）に基づく遠隔転移性疾患の発症リスクが低いことを条件に、登録されていると見なされる場合があります。ステージング システムが 30% 未満
• -制御されていない不整脈、うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会の機能分類によって定義されたクラス3または4の心疾患、または治験薬の初回投与前6か月以内の心筋梗塞の病歴など、現在活動中の臨床的に重要な心血管疾患
• カプセルを飲み込むことができない、または吸収不良症候群、3フィートを超える小腸の一部の切除、または小腸に影響を与える不十分に制御された炎症性腸疾患など、胃腸機能に重大な影響を与える疾患および/または小腸の吸収を阻害する疾患
• -活動性のB型またはC型肝炎感染を反映する既知の血清学的状態; B型肝炎コア抗体陽性であるが抗原陰性の患者は、登録前にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）が陰性である必要があります（注：B型肝炎抗原またはPCR陽性の患者は除外されます）
• -登録前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴
• -現在の生命を脅かす病気、病状、または臓器系の機能障害。研究者の意見では、患者の安全を損なうか、研究を危険にさらす可能性があります
• -ワルファリンまたは同等のビタミンK拮抗薬による抗凝固療法を受け、イブルチニブの1日目の前の最後の28日以内;家族性凝固障害のある患者（例： 血友病、フォン・ヴィレブランド病）も除外されます。 -該当する場合、被験者はイブルチニブ療法を開始する前の7日以内に魚油とビタミンEのサプリメントを中止しなければなりません
• -既知の肝不全のある被験者（すなわち Child-Pugh スコア A [軽度]、Child-Pugh スコア B [中等度] または Child-Pugh スコア C [重度])、Child-Pugh 基準による
• -イブルチニブの初回投与前7日以内に強力なシトクロムP450（CYP）3A阻害剤を投与された被験者、または強力なCYP 450 3A阻害剤による継続的な治療が必要な被験者