Ibrutinib bij de behandeling van patiënten met refractair gemetastaseerd huidmelanoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd melanoom van cutaan primair; gemetastaseerd melanoom van onbekende primaire zijn toegestaan
• Meetbare ziekte, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 10 mm (>= 1 cm) met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Stadium IV ziekte
• Indien BRAFV600-mutant, gedocumenteerde refractaire ziekte voor ten minste één BRAF-remmer (dabrafenib of vemurafenib) en/of een MEK-remmer (trametinib of cobimetinib), gedefinieerd als progressie van meetbare ziekte volgens de criteria van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) terwijl op behandeling; proefpersonen met MAPK-remmer-intolerantie komen in aanmerking als ze aan de criteria voldoen
• Gedocumenteerde ziekte die ongevoelig is voor ten minste één PD1/PD-L1-remmer, gedefinieerd als ziekteprogressie na ten minste 2 infusies van hetzelfde geneesmiddel; radiografische ziekteprogressie zal worden gedocumenteerd door de instellingsradioloog op basis van enig radiografisch bewijs (magnetic resonance imaging [MRI], computertomografie [CT], positronemissietomografie [PET] of andere modaliteiten, enz.) van ziekteprogressie op twee afzonderlijke radiografische scans beoordeling verkregen met een tussenpoos van minimaal 4 weken; dit minimuminterval van 4 weken is vereist om resistentie tegen PD-1-remmers te bepalen op basis van beeldvorming; als alternatief kan de klinische ziekteprogressie worden gedocumenteerd bij onderzoek door de behandelend onderzoeker
• Eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteit verdween tot =< graad 1 of baseline, met uitzondering van alopecia en blijvende graad =< 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandeling met een immuuncheckpointremmer (bijv. PD-1/PD-L1, CTLA-4, CD40, LAG3) behandeling met beoordeling en goedkeuring door de hoofdonderzoeker (PI)
• Voorafgaande bestraling toegestaan ​​(geen beperking op hoeveelheid); meetbare laesie(s) mogen niet eerder zijn bestraald
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.500/uL
• Bloedplaatjes > 100.000/uL
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2 x bovengrens van normaal (ULN); =< 5 x ULN, indien levermetastasen
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN tenzij infiltratie van de lever door het syndroom van Gilbert aanwezig is
• Geschatte creatinineklaring glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)

• Patiënten met hersenmetastasen zijn toegestaan ​​mits:

  • Er is geen leptomeningeale ziekte aanwezig
  • Intracraniale ziekte wordt gecontroleerd door eerdere lokale therapieën (craniotomie, stereotactische radiochirurgie, bestraling van de gehele hersenen), zoals blijkt uit hersen-MRI 4 weken na de behandeling, wat aangeeft dat er geen nieuwe intracraniale ziekte is
  • Stabiele of afnemende dosis steroïden op voorwaarde dat de patiënt dagelijks =< 20 mg prednison of het equivalent daarvan kreeg
• Ibrutinib moet ten minste 3 tot 7 dagen vóór en na de operatie worden aangehouden, afhankelijk van het type operatie en het risico op bloedingen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de toediening van ibrutinib; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 90 dagen na voltooiing van de toediening van ibrutinib
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling met ibrutinib bij vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP)
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken
• Patiënten met een auto-immuunziekte die een systemische behandeling met corticosteroïden nodig hebben (en voorheen niet in aanmerking kwamen voor systemische immunotherapie voor melanoom) worden toegelaten op voorwaarde dat ze niet meer dan 20 mg dagelijkse dosis methylprednisolon, prednison of het equivalent daarvan krijgen; dit geldt niet voor auto-immuunziekten die zijn veroorzaakt door eerdere immunotherapiebehandelingen voor melanoom die een voortdurende behandeling met corticosteroïden vereisen (bijv. auto-immune colitis of auto-immune hepatitis die corticosteroïden krijgt)
• Bereid om toestemming te geven voor toegang tot bekend gearchiveerd tumorweefsel (OPMERKING: aangewezen patholoog van de deelnemende locatie OF hoofdonderzoeker moet aftekenen om ervoor te zorgen dat "voldoende" tumor beschikbaar moet zijn voor ondersteuning van tumorbeeldvormingsonderzoeken [multi-color immunofluorescentie])
• Als gearchiveerd tumorweefsel van een gemetastaseerde melanoomlaesie niet beschikbaar is OF de aangewezen patholoog van de deelnemende locatie niet kan aftekenen om ervoor te zorgen dat er "voldoende" tumor beschikbaar is van een bestaand gearchiveerd tumorblok voor ondersteuning van tumorbeeldvormingsonderzoeken, moeten patiënten bereid zijn om toestemming te geven voor een een biopsie om uitgezaaid tumorweefsel te verzamelen; verzameling van vers biopsieweefsel garandeert geen inschrijving, tenzij de patholoog van de deelnemende locatie tekent dat "voldoende" tumor is verzameld
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Proefpersonen die therapie met BRAF-remmers en/of MEK-remmers niet kunnen verdragen vanwege graad >= 2 toxiciteit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v]4.0) van deze middelen, ongeacht de antitumorrespons, komen in aanmerking op voorwaarde dat: (a) de toxiciteit aanhield ondanks de verandering van doublet- naar singlet-therapie (d.w.z. van gelijktijdige BRAF-remming plus MEK-remming naar alleen BRAF-remming), (b) toxiciteiten worden toegeschreven aan een klasse-effect en daarom wordt verwacht dat van het ene geneesmiddel op het andere wordt overgeschakeld om hetzelfde type toxiciteit te induceren (bijv. oculaire toxiciteit of cardiale disfunctie van MEK-remmer), (c) geneesmiddelspecifieke toxiciteiten die niet verdwijnen bij het overschakelen van de ene BRAF-remmer op de andere (d.w.z. dabrafenib naar vemurafenib, of vice versa), komen in aanmerking voor inschrijving in 9922; met andere woorden, patiënten mogen zich inschrijven voor de NCI9922-studie ondanks gebrek aan progressie naar behandelingen met MAPK-remmers, op voorwaarde dat graad 2 of hogere toxiciteiten toegeschreven aan MAPK-remmers verdwijnen naar graad 1, of lager, op het moment van inschrijving in de studie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met melanoom van mucosaal of oculair primair
• Patiënten die chemotherapie of immunotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) of radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1; patiënten die tyrosinekinaseremmers (zoals Braf- of MEK-remmers) hebben gehad binnen 15 dagen na cyclus 1 dag 1
• Patiënten die andere biologische, cytotoxische of onderzoeksagentia krijgen
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ibrutinib (ademhalingsmoeilijkheden, gezwollen lippen, jeuk of huiduitslag)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ibrutinib
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen in aanmerking; tenzij het cluster van differentiatie (CD)4+-telling van de patiënt onder de institutionele ondergrens van normaal ligt
• Ongecontroleerde auto-immuun hemolytische anemie of idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) resulterend in (of zoals blijkt uit) dalende bloedplaatjes- of hemoglobinewaarden (Hgb) binnen de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Aanwezigheid van transfusie-afhankelijke trombocytopenie
• Noodzaak van dagelijkse corticosteroïden in hoge doses (prednison >= 20 mg per dag, of een equivalent) is verboden vanaf 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en tijdens de behandeling met ibrutinib; kort (tot 7 dagen) en incidenteel gebruik van systemische corticosteroïden voor andere algemene aandoeningen (bijv. premedicatie voor radiografische beeldvorming i.v.m. intraveneuze [IV] contrastallergie, exacerbatie chronische obstructieve longziekte [COPD], poison ivy etc.) is toegestaan
• Eerdere blootstelling aan ibrutinib of andere ITK-remmers

• Geschiedenis van eerdere maligniteit, met uitzondering van het volgende:

  • Niet-melanome huidkanker, niet-invasieve blaaskanker en carcinoom in situ van de baarmoederhals
  • Prostaatkanker die niet onder actieve systemische behandeling staat anders dan hormoontherapie en met gedocumenteerd niet-detecteerbaar prostaatspecifiek antigeen (PSA) (< 0,2 ng/ml)
  • Chronische lymfatische leukemie (CLL)/klein lymfatisch lymfoom (SLL) op voorwaarde dat de patiënt geïsoleerde lymfocytose heeft (Rai-stadium O), en geen systemische behandeling vereist (voor "B"-symptomen, transformatie van Richter, lymfocytenverdubbelingstijd [< 6 maanden], lymfadenopathie of hepatosplenomegalie)
  • Lymfoom van elk type haarcelleukemie, op voorwaarde dat de patiënt geen actieve systemische behandeling ondergaat en in volledige remissie is, zoals blijkt uit PET/CT-scans en beenmergbiopten gedurende ten minste 3 maanden
  • Voorgeschiedenis van maligniteit op voorwaarde dat de patiënt de therapie heeft voltooid en >= 2 jaar ziektevrij is; als de patiënt in de afgelopen 2 jaar een andere maligniteit heeft gehad waarvan hij mogelijk volledig is genezen door een operatie alleen, kan worden aangenomen dat hij is ingeschreven op voorwaarde dat het risico op ontwikkeling van metastatische ziekte op afstand op basis van American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging-systeem is minder dan 30%
• Momenteel actieve klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals ongecontroleerde aritmie, congestief hartfalen, elke klasse 3 of 4 hartziekte, zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association, of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Niet in staat om capsules door te slikken, of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast en/of de absorptie van de dunne darm remt, zoals malabsorptiesyndroom, resectie van delen van de dunne darm groter dan 90 cm, of slecht gecontroleerde inflammatoire darmaandoening die de dunne darm aantast
• Bekende serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt; patiënten die hepatitis B-kernantilichaampositief zijn, maar antigeen-negatief, hebben een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) nodig voorafgaand aan inschrijving (OPMERKING: hepatitis B-antigeen of PCR-positieve patiënten worden uitgesloten)
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Huidige levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem, die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of het onderzoek in gevaar kan brengen
• Antistollingstherapie met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten ontvangen in de laatste 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van ibrutinib; patiënten met familiaire coagulopathische aandoeningen (bijv. hemofilie, de ziekte van von Willebrand) zijn eveneens uitgesloten; indien van toepassing, moeten proefpersonen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling met ibrutinib stoppen met visolie en vitamine E-supplementen
• Proefpersonen met bekende leverinsufficiëntie (d.w.z. Child-Pugh-score A [mild], Child-Pugh-score B [matig] of Child-Pugh-score C [ernstig]) volgens de criteria van Child-Pugh
• Proefpersonen die binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ibrutinib een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer kregen of proefpersonen die continue behandeling met een sterke CYP 450 3A-remmer nodig hebben