불응성 전이성 피부 흑색종 환자를 치료하는 이브루티닙

포함 기준:

• 피부 원발성의 조직학적으로 확인된 흑색종; 알려지지 않은 원발성 전이성 흑색종은 허용됩니다.
• 최소 하나의 차원(비결절 병변의 경우 기록될 가장 긴 직경 및 결절 병변의 경우 단축)에서 >= 10 mm(>= 1 cm)로 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되는 측정 가능한 질병 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔, 자기 공명 영상(MRI) 또는 임상 검사에 의한 캘리퍼스
• IV기 질환
• BRAFV600-돌연변이인 경우, 하나 이상의 BRAF 억제제(다브라페닙 또는 베무라페닙) 및/또는 MEK 억제제(트라메티닙 또는 코비메티닙)에 대한 불응성 질환이 문서화된 경우, 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 기준에 따라 측정 가능한 질병의 진행으로 정의됩니다. 치료 중; MAPK 억제제 불내증이 있는 피험자는 기준을 충족하는 경우 적격입니다.
• 동일한 약물을 2회 이상 주입한 후 질병 진행으로 정의되는 하나 이상의 PD1/PD-L1 억제제에 대해 불응성인 문서화된 질병; 방사선학적 질병 진행은 방사선학적 증거(자기 공명 영상[MRI], 컴퓨터 단층촬영[CT], 양전자 방출 단층촬영[PET] 또는 기타 양식 등)에 기초하여 기관 방사선과 전문의가 두 개의 별도 방사선학적 방사선 사진에서 문서화합니다. 최소 4주 간격으로 얻은 스캔 평가; 이 최소 4주 간격은 이미징을 기반으로 PD-1 억제제 내성을 정의하는 데 필요합니다. 대안적으로, 임상 질병 진행은 치료 조사자의 검사에서 문서화될 수 있습니다.
• 이전 치료 관련 독성은 탈모증을 제외하고 =< 1등급 또는 기준선으로 해결되었으며 이전 면역 체크포인트 억제제 치료와 관련된 영구 등급 =< 2 독성(예: PD-1/PD-L1, CTLA-4, CD40, LAG3) 치료를 책임 연구책임자(PI)의 검토 및 승인
• 사전 방사선 허용(량 제한 없음) 측정 가능한 병변은 이전에 조사되지 않았을 수 있습니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 3개월 이상의 기대 수명
• 헤모글로빈 >= 9.0g/dL
• 절대호중구수(ANC) > 1,500/uL
• 혈소판 > 100,000/uL
• 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제[SGOT])/알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제[SGPT]) = < 2 x 정상 상한치(ULN); =< 5 x ULN, 간 전이인 경우
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x ULN(간 질환 침윤의 길버트 증후군이 없는 경우)
• 크레아티닌 청소율 추정 사구체 여과율(GFR) >= 30mL/분/1.73 m^2(Cockcroft-Gault)

• 뇌 전이가 있는 환자는 다음과 같은 경우에 허용됩니다.

  • 연수막 질환이 없다.
  • 두개내 질환은 새로운 두개내 질환이 없음을 나타내는 치료 4주 후 뇌 MRI에 의해 입증된 바와 같이 이전 국소 요법(개두술, 정위 방사선 수술, 전체 뇌 조사)에 의해 제어됩니다.
  • 매일 프레드니손 20mg 이하 또는 그에 상응하는 용량으로 환자에게 제공되는 스테로이드의 안정적이거나 감소하는 용량
• 이브루티닙은 수술 유형과 출혈 위험에 따라 수술 전후 최소 3~7일 동안 유지해야 합니다.
• 가임 여성 및 남성은 연구 참여 전, 연구 참여 기간 동안 및 이브루티닙 투여 완료 후 90일 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 참여 기간 동안, 그리고 이브루티닙 투여 완료 후 90일 동안 연구 이전에 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 가임기 여성(WOCBP)에서 이브루티닙 치료 개시 7일 이내 음성 혈청 임신 검사
• 경구용 약물을 삼킬 수 있는 능력
• 전신 코르티코스테로이드 치료가 필요한 자가면역 질환이 있는 환자(이전에 흑색종에 대한 전신 면역 요법을 받을 자격이 없었음)는 매일 20mg 이상의 메틸프레드니솔론, 프레드니손 또는 이와 동등한 용량을 받지 않는 조건에서 허용됩니다. 여기에는 코르티코스테로이드(예: 코르티코스테로이드를 투여받는 자가면역 대장염 또는 자가면역 간염)
• 알려진 보관 종양 조직에 대한 접근을 허용하는 데 동의할 의향이 있습니다(참고: 참여 현장에서 지정된 병리학자 또는 수석 조사관은 "충분한" 종양이 종양 영상 연구[다색 면역형광]를 지원하는 데 사용할 수 있도록 승인해야 함)
• 전이성 흑색종 병변의 보관 종양 조직을 사용할 수 없거나 참여 사이트의 지정된 병리학자가 종양 영상 연구를 지원하기 위해 기존 보관 종양 블록에서 "충분한" 종양을 사용할 수 있도록 승인할 수 없는 경우, 환자는 기꺼이 동의해야 합니다. 전이성 종양 조직을 수집하기 위한 생검; 신선한 생검 조직의 수집은 참여 사이트의 병리학자가 "충분한" 종양이 수집되었다고 서명하지 않는 한 등록을 보장하지 않습니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
• BRAF 억제제 및/또는 MEK 억제제 요법을 항종양 반응과 관계없이 이들 제제로부터 등급 >= 2 독성(이상반응에 대한 공통 용어 기준[CTCAE] 버전 [v]4.0)으로 인해 견딜 수 없는 피험자는 조건에 따라 적합합니다. (a) 이중 요법에서 단일 요법으로의 변경에도 불구하고 독성이 지속됨(즉, 동시 BRAF 억제 + MEK 억제에서 BRAF 억제 단독으로), (b) 독성은 클래스 효과에 기인하므로 한 약물에서 다른 약물로 전환이 예상됨 동일한 유형의 독성을 유발하기 위해(예: MEK 억제제로 인한 안구 독성 또는 심장 기능 장애), (c) 하나의 BRAF 억제제에서 다른 것으로 전환해도 해결되지 않는 약물 특이적 독성(즉, 다브라페닙에서 베무라페닙으로, 또는 그 반대로), 9922에 등록할 수 있습니다. 즉, 연구 등록 시점에 MAPK 억제제에 기인한 2등급 이상의 독성이 1등급 이하로 해결되는 조건으로 환자는 MAPK 억제제 치료로 진행되지 않았음에도 불구하고 NCI9922 연구에 등록할 수 있습니다.

제외 기준:

• 점막 또는 안구 원발성 흑색종 환자
• 1주기 1일 전 2주 이내에 4주 이내에 화학 요법 또는 면역 요법(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 또는 방사선 요법을 받은 환자; 주기 1일 1일의 15일 이내에 티로신 키나아제 억제제(예: Braf 또는 MEK 억제제)를 투여받은 환자
• 다른 생물학적 제제, 세포독성 제제 또는 연구용 제제를 투여받는 환자
• 이브루티닙과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물로 인한 알레르기 반응의 병력(호흡 곤란, 입술 부기, 가려움증 또는 발진)
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
• 임산부 및 모유 수유 여성은 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 이브루티닙으로 치료받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다.
• 복합 항레트로바이러스 요법을 받는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 자격이 있습니다. 환자의 분화 클러스터(CD)4+ 수치가 기관의 정상 하한보다 낮지 않은 한
• 통제되지 않는 자가면역 용혈성 빈혈 또는 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP)으로 인해 연구 약물의 첫 투여 전 4주 이내에 혈소판 또는 헤모글로빈(Hgb) 수치 감소(또는 이에 의해 입증됨)
• 수혈 의존성 혈소판 감소증의 존재
• 고용량의 매일 코르티코스테로이드(프레드니손 >= 매일 20mg 또는 등가물)의 필요성은 첫 번째 투여 전 28일부터 그리고 이브루티닙으로 치료하는 동안 금지됩니다. 다른 일반적인 조건(예: 정맥주사(IV) 조영제 알레르기, 만성폐쇄성폐질환(COPD) 악화, 덩굴옻나무 등으로 인한 방사선 촬영 전 투약 허용)
• 이브루티닙 또는 기타 ITK 억제제에 대한 이전 노출

• 다음을 제외한 이전 악성 종양의 병력:

  • 비흑색종 피부암, 비침습성 방광암, 자궁경부의 상피내암종
  • 호르몬 요법 이외의 적극적인 전신 치료를 받고 있지 않고 문서로 검출할 수 없는 전립선 특이 항원(PSA)(< 0.2 ng/mL)이 있는 전립선암
  • 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL) 환자에게 고립성 림프구 증가증(Rai 단계 O)이 있고 전신 치료가 필요하지 않은 경우("B" 증상, 리히터 변형, 림프구 배가 시간[< 6개월], 림프절병증) 또는 간비종대)
  • 환자가 활성 전신 치료를 받지 않고 PET/CT 스캔 및 최소 3개월 동안의 골수 생검에 의해 입증된 바와 같이 완전한 관해 상태인 경우 모든 유형의 털세포 백혈병 림프종
  • 환자가 치료를 완료하고 >= 2년 동안 질병이 없는 경우 악성 병력; 환자가 지난 2년 이내에 다른 악성 종양이 있었고 수술만으로 완전히 치료되었을 수 있는 경우 미국 암 합동 위원회(AJCC)에 따라 원격 전이성 질환의 발병 위험이 스테이징 시스템이 30% 미만
• 조절되지 않는 부정맥, 울혈성 심부전, New York Heart Association Functional Classification에서 정의한 클래스 3 또는 4 심장 질환 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 6개월 이내에 심근 경색 병력과 같은 현재 활동 중인 임상적으로 중요한 심혈관 질환
• 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수 장애 증후군, 3피트보다 큰 소장 부분 절제 또는 소장에 영향을 미치는 잘 조절되지 않는 염증성 장 질환과 같이 위장 기능에 중대한 영향을 미치거나 소장 흡수를 억제하는 질병
• 활동성 B형 또는 C형 간염 감염을 반영하는 알려진 혈청학적 상태; B형 간염 코어 항체 양성이지만 항원 음성인 환자는 등록 전에 음성 중합효소 연쇄 반응(PCR)이 필요합니다(참고: B형 간염 항원 또는 PCR 양성 환자는 제외됨)
• 등록 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력
• 현재 생명을 위협하는 질병, 의학적 상태 또는 기관계 기능 장애로 연구자의 의견으로는 환자의 안전을 위태롭게 하거나 연구를 위험에 빠뜨릴 수 있음
• 이브루티닙 투여 1일 전 마지막 28일 이내에 와파린 또는 동등한 비타민 K 길항제로 항응고 요법을 받은 경우 가족성 응고병증이 있는 환자(예: 혈우병, 폰빌레브란트병)도 제외됩니다. 해당되는 경우 피험자는 이브루티닙 요법을 시작하기 전 7일 이내에 어유 및 비타민 E 보충제를 중단해야 합니다.
• 알려진 간 기능 부전이 있는 피험자(즉, Child-Pugh 점수 A[경증], Child-Pugh 점수 B[보통] 또는 Child-Pugh 점수 C[심각]) Child-Pugh 기준에 따름
• 이브루티닙 첫 투여 전 7일 이내에 강력한 사이토크롬 P450(CYP) 3A 억제제를 투여받은 대상자 또는 강력한 CYP 450 3A 억제제로 지속적인 치료가 필요한 대상자