Ibrutinib i behandling av pasienter med refraktært metastatisk kutant melanom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet melanom av kutan primær; metastatisk melanom fra ukjent primær er tillatt
• Målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonanstomografi (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Stage IV sykdom
• Hvis BRAFV600-mutant, dokumentert refraktær sykdom til minst én BRAF-hemmer (dabrafenib eller vemurafenib) og/eller en MEK-hemmer (trametinib eller cobimetinib), definert som progresjon av målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) mens på behandling; forsøkspersoner med MAPK-hemmerintoleranse er kvalifisert hvis de oppfyller kriteriene
• Dokumentert sykdomsrefraktær mot minst én PD1/PD-L1-hemmer, definert som sykdomsprogresjon etter minst 2 infusjoner av samme legemiddel; radiografisk sykdomsprogresjon vil bli dokumentert av institusjonsradiologen basert på radiografisk bevis (magnetisk resonanstomografi [MRI], computertomografi [CT], positronemisjonstomografi [PET], eller andre modaliteter, etc.) av sykdomsprogresjon på to separate radiografiske skanner vurdering oppnådd med minst 4 ukers mellomrom; dette minimum 4-ukers intervallet er nødvendig for å definere PD-1-hemmerresistens basert på bildediagnostikk; alternativt kan klinisk sykdomsprogresjon dokumenteres ved undersøkelse av behandlende utreder
• Tidligere behandlingsrelatert toksisitet forsvant til =< grad 1 eller baseline med unntak av alopecia og permanent grad =< 2 toksisitet relatert til tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere (f.eks. PD-1/PD-L1, CTLA-4, CD40, LAG3) behandling med gjennomgang og godkjenning av hovedetterforskeren (PI)
• Tidligere stråling tillatt (ingen begrensning på mengde); målbare lesjoner kan ikke ha vært bestrålet tidligere
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/uL
• Blodplater > 100 000/uL
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2 x øvre normalgrense (ULN); =< 5 x ULN, hvis levermetastaser
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN med mindre Gilberts syndrom av sykdomsinfiltrasjon i leveren er tilstede
• Kreatininclearance estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)

• Pasienter med hjernemetastaser er tillatt forutsatt at:

  • Ingen leptomeningeal sykdom er tilstede
  • Intrakraniell sykdom kontrolleres av tidligere lokale terapier (kraniotomi, stereotaktisk radiokirurgi, helhjernebestråling), som bevist av hjerne-MR 4 uker etter behandling, noe som indikerer ingen ny intrakraniell sykdom
  • Stabil eller synkende dose av steroider gitt pasienten på =< 20 mg prednison eller tilsvarende daglig
• Ibrutinib bør holdes minst 3 til 7 dager før og etter operasjonen, avhengig av type operasjon og risiko for blødning
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 90 dager etter fullført ibrutinib-administrasjon; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 90 dager etter fullført ibrutinib-administrasjon
• Negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter behandlingsstart med ibrutinib hos kvinner i fertil alder (WOCBP)
• Evne til å svelge orale medisiner
• Pasienter med autoimmun sykdom som krever systemisk kortikosteroidbehandling (og tidligere ikke var kvalifisert til å motta systemisk immunterapi for melanom) er tillatt på betingelse av at de ikke får mer enn 20 mg daglig dose metylprednisolon, prednison eller tilsvarende; dette inkluderer ikke autoimmune sykdommer forårsaket av tidligere immunterapibehandlinger for melanom som krever pågående behandling med kortikosteroider (f. autoimmun kolitt eller autoimmun hepatitt som får kortikosteroider)
• Villig til å samtykke for å tillate tilgang til kjent arkivsvulstvev (MERK: utpekt patolog fra det deltakende stedet ELLER ledende hovedetterforsker må melde seg av for å sikre at "tilstrekkelig" svulst bør være tilgjengelig for støtte for tumoravbildningsstudier [flerfarget immunfluorescens])
• Hvis arkivsvulstvev fra en metastatisk melanomlesjon er utilgjengelig ELLER utpekt patolog fra det deltakende stedet ikke kan melde seg av for å sikre at "tilstrekkelig" svulst er tilgjengelig fra eksisterende arkivsvulstblokk for støtte for tumoravbildningsstudier, må pasientene være villige til å samtykke til å gjennomgå en biopsi for å samle metastatisk tumorvev; innsamling av friskt biopsivev garanterer ikke påmelding, med mindre patologen fra det deltakende stedet signerer at "tilstrekkelig" svulst er samlet inn
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Personer som ikke er i stand til å tolerere behandling med BRAF-hemmere og/eller MEK-hemmere på grunn av toksisitet av grad >= 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v]4.0) fra disse midlene, uavhengig av antitumorrespons, er kvalifisert på betingelse at: (a) toksisiteter vedvarte til tross for endring fra dublett- til singlettbehandling (dvs. fra samtidig BRAF-hemming pluss MEK-hemming til BRAF-hemming alene), (b) toksisiteter tilskrives en klasseeffekt, og derfor forventes bytte fra ett medikament til et annet å indusere samme type toksisitet (f.eks. okulære toksisiteter eller hjertedysfunksjon fra MEK-hemmer), (c) legemiddelspesifikke toksisiteter som ikke går over ved bytte fra en BRAF-hemmer til en annen (dvs. dabrafenib til vemurafenib, eller omvendt), vil være kvalifisert for registrering i 9922; med andre ord, pasienter vil få lov til å melde seg inn i NCI9922-studien til tross for manglende progresjon til MAPK-hemmerbehandlinger, på betingelse av at grad 2 eller høyere toksisiteter som tilskrives MAPK-hemmere går over til grad 1, eller lavere, på tidspunktet for studieregistrering

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med melanom i slimhinner eller okulær primær
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller immunterapi innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) eller strålebehandling innen 2 uker før syklus 1 dag 1; pasienter som har hatt tyrosinkinasehemmere (som Braf- eller MEK-hemmere) innen 15 dager etter syklus 1 dag 1
• Pasienter som får andre biologiske, cytotoksiske eller undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ibrutinib (pustevansker, hevelse i leppene, kløe eller utslett)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis moren behandles med ibrutinib
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er kvalifisert; med mindre pasientens cluster of differentiation (CD)4+-tall er under institusjonens nedre normalgrense
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) som resulterer i (eller som bevist av) synkende blodplate- eller hemoglobinnivåer (Hgb) innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet
• Tilstedeværelse av transfusjonsavhengig trombocytopeni
• Behov for daglige kortikosteroider i høye doser (prednison >= 20 mg daglig, eller tilsvarende) er forbudt fra 28 dager før første dose og under behandling med ibrutinib; kortvarig (opptil 7 dager) og episodisk bruk av systemiske kortikosteroider for andre generelle tilstander (f. premedisinering for røntgenundersøkelse på grunn av intravenøs [IV] kontrastallergi, kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS] eksacerbasjon, gifteføy, etc.) er tillatt
• Tidligere eksponering for ibrutinib eller andre ITK-hemmere

• Anamnese med tidligere malignitet, med unntak av følgende:

  • Ikke-melanom hudkreft, ikke-invasiv blærekreft og karsinom in situ i livmorhalsen
  • Prostatakreft ikke under aktiv systemisk behandling annet enn hormonbehandling og med dokumentert upåviselig prostataspesifikt antigen (PSA) (< 0,2 ng/ml)
  • Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatisk lymfom (SLL) forutsatt at pasienten har isolert lymfocytose (Rai stadium O), og ikke krever systemisk behandling (for "B"-symptomer, Richters transformasjon, lymfocyttdoblingstid [< 6 måneder], lymfadenopati eller hepatosplenomegali)
  • Lymfom av alle typer hårcelleleukemi forutsatt at pasienten ikke er på aktiv systemisk behandling og er i fullstendig remisjon, som vist ved PET/CT-skanninger og benmargsbiopsier i minst 3 måneder
  • Anamnese med malignitet forutsatt at pasienten har fullført behandlingen og er fri for sykdom i >= 2 år; hvis pasienten har hatt annen malignitet i løpet av de siste 2 årene som han kan ha blitt fullstendig helbredet fra ved kirurgi alene, kan han anses å være registrert på betingelse av at risikoen for utvikling av fjernmetastatisk sykdom basert på American Joint Committee on Cancer (AJCC) iscenesettelsessystem er mindre enn 30 %
• For tiden aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, slik som ukontrollert arytmi, kongestiv hjertesvikt, enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom, som definert av New York Heart Association Functional Classification, eller historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose med studiemedisin
• Ute av stand til å svelge kapsler, eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon og/eller hemmer absorpsjon av tynntarmen, slik som malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av deler av tynntarmen som er større enn 3 fot, eller dårlig kontrollert inflammatorisk tarmsykdom som påvirker tynntarmen
• Kjent serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon; Pasienter som er hepatitt B-kjerneantistoff-positive, men antigen-negative, vil trenge en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) før registrering (MERK: hepatitt B-antigen eller PCR-positive pasienter vil bli ekskludert)
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før påmelding
• Nåværende livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon, som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens sikkerhet, eller sette studien i fare
• Mottatt antikoagulasjonsbehandling med warfarin, eller tilsvarende vitamin K-antagonister, i løpet av de siste 28 dagene før dag 1 av ibrutinib; pasienter med familiære koagulopatiske sykdommer (f. hemofili, von Willebrands sykdom) er også ekskludert; hvis det er aktuelt, må forsøkspersonene seponere fiskeolje og vitamin E-tilskudd innen 7 dager før oppstart av ibrutinib-behandling
• Personer med kjent leverinsuffisiens (dvs. Child-Pugh-score A [mild], Child-Pugh-score B [moderat] eller Child-Pugh-score C [alvorlig]) i henhold til Child-Pugh-kriteriene
• Personer som fikk en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer innen 7 dager før den første dosen av ibrutinib eller personer som trenger kontinuerlig behandling med en sterk CYP 450 3A-hemmer