Ibrutinib v léčbě pacientů s refrakterním metastatickým kožním melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený melanom kožního primárního; metastatický melanom z neznámého primárního je povolen
• Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 10 mm (>= 1 cm) se spirálou počítačová tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvné měřítko při klinickém vyšetření
• Onemocnění stadia IV
• Pokud je BRAFV600-mutované, dokumentované onemocnění refrakterní na alespoň jeden inhibitor BRAF (dabrafenib nebo vemurafenib) a/nebo inhibitor MEK (trametinib nebo cobimetinib), definované jako progrese měřitelného onemocnění podle kritérií vyhodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), zatímco o léčbě; subjekty s intolerancí inhibitoru MAPK jsou způsobilé, pokud splňují kritéria
• Zdokumentované onemocnění odolné vůči alespoň jednomu inhibitoru PD1/PD-L1, definované jako progrese onemocnění po alespoň 2 infuzích stejného léku; radiografická progrese onemocnění bude dokumentována ústavním radiologem na základě jakéhokoli radiografického důkazu (magnetická rezonance [MRI], počítačová tomografie [CT], pozitronová emisní tomografie [PET] nebo jiné modality atd.) progrese onemocnění na dvou samostatných radiografických snímcích hodnocení skenů získané s odstupem alespoň 4 týdnů; tento minimální 4týdenní interval je nutný k definování rezistence inhibitoru PD-1 na základě zobrazení; alternativně může být klinická progrese onemocnění dokumentována při vyšetření ošetřujícím zkoušejícím
• Toxicita související s předchozí léčbou vymizela na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu s výjimkou alopecie a trvalé toxicity stupně =< 2 související s předchozí léčbou inhibitory imunitního kontrolního bodu (např. Léčba PD-1/PD-L1, CTLA-4, CD40, LAG3) s kontrolou a schválením hlavního hlavního výzkumníka (PI)
• Předchozí záření povoleno (bez omezení množství); měřitelné léze (léze) nemusely být dříve ozářeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 500/ul
• Krevní destičky > 100 000/ul
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2 x horní hranice normy (ULN); =< 5 x ULN, pokud jsou metastázy v játrech
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN, pokud není přítomen Gilbertův syndrom onemocnění infiltrací jater
• Odhadovaná clearance kreatininu glomerulární filtrace (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)

• Pacienti s metastázami v mozku jsou povoleni za předpokladu, že:

  • Není přítomno žádné leptomeningeální onemocnění
  • Intrakraniální onemocnění je kontrolováno předchozími lokálními terapiemi (kraniotomie, stereotaktická radiochirurgie, ozáření celého mozku), jak dokazuje MRI mozku 4 týdny po léčbě, což ukazuje, že žádné nové intrakraniální onemocnění
  • Stabilní nebo klesající dávka steroidů u pacienta na =< 20 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu denně
• Ibrutinib by se měl podávat alespoň 3 až 7 dní před operací a po operaci, v závislosti na typu operace a riziku krvácení
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení podávání ibrutinibu; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 90 dnů po ukončení podávání ibrutinibu
• Negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od zahájení léčby ibrutinibem u žen ve fertilním věku (WOCBP)
• Schopnost polykat perorální léky
• Pacienti s autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy (a dříve nezpůsobilí k systémové imunoterapii melanomu) jsou povoleni za podmínky, že nedostávají více než 20 mg denní dávky methylprednisolonu, prednisonu nebo jejich ekvivalentu; to nezahrnuje autoimunitní onemocnění způsobená předchozí imunoterapií melanomu, která vyžaduje pokračující léčbu kortikosteroidy (např. autoimunitní kolitida nebo autoimunitní hepatitida užívající kortikosteroidy)
• Ochota souhlasit s povolením přístupu ke známé archivní nádorové tkáni (POZNÁMKA: jmenovaný patolog ze zúčastněného pracoviště NEBO hlavní hlavní řešitel musí odhlásit, aby bylo zajištěno, že bude k dispozici „dostatečný“ nádor pro podporu studií zobrazování nádorů [vícebarevná imunofluorescence])
• Pokud archivní nádorová tkáň z metastatické melanomové léze není k dispozici NEBO se určený patolog ze zúčastněného místa nemůže odhlásit, aby zajistil, že ze stávajícího archivního nádorového bloku bude k dispozici „dostatečný“ nádor pro podporu studií zobrazování nádorů, musí být pacienti ochotni souhlasit s podstoupením biopsie k odběru metastatické nádorové tkáně; odběr čerstvé bioptické tkáně nezaručuje zařazení, pokud patolog ze zúčastněného místa neoznačí, že byl odebrán „dostatečný“ nádor
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Subjekty, které nejsou schopny tolerovat léčbu inhibitorem BRAF a/nebo inhibitorem MEK kvůli toxicitě >= 2 stupně (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v]4.0) z těchto látek, bez ohledu na protinádorovou odpověď, jsou způsobilé za podmínek že: (a) toxicity přetrvávaly i přes změnu z dubletu na singletovou terapii (tj. ze souběžné inhibice BRAF plus inhibice MEK na samotnou inhibici BRAF), (b) toxicity jsou připisovány třídnímu účinku, a proto se očekává přechod z jednoho léku na druhý k vyvolání stejného typu toxicity (např. oční toxicita nebo srdeční dysfunkce způsobená inhibitorem MEK), (c) toxicita specifická pro léčivo, která se nevyřeší přechodem z jednoho inhibitoru BRAF na jiný (tj. dabrafenib na vemurafenib nebo naopak), budou způsobilí k zápisu do 9922; jinými slovy, pacientům bude umožněno zapsat se do studie NCI9922 navzdory nedostatečné progresi k léčbě inhibitory MAPK za podmínky, že toxicita stupně 2 nebo vyšší přisuzovaná inhibitorům MAPK vymizí na stupeň 1 nebo nižší v době zařazení do studie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s primárním melanomem sliznice nebo oka
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo imunoterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) nebo radioterapii během 2 týdnů před cyklem 1 den 1; pacienti, kteří měli inhibitory tyrosinkinázy (jako jsou inhibitory Braf nebo MEK) během 15 dnů od cyklu 1 den 1
• Pacienti, kteří dostávají jiné biologické, cytotoxické nebo zkoumané látky
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib (potíže s dýcháním, otoky rtů, svědění nebo vyrážka)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ibrutinibem
• Vhodné jsou pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové terapii; pokud pacientův shluk diferenciace (CD)4+ není pod ústavní dolní hranicí normálu
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo idiopatická trombocytopenická purpura (ITP), která má za následek (nebo jak dokazuje) pokles hladin krevních destiček nebo hemoglobinu (Hgb) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Přítomnost trombocytopenie závislé na transfuzi
• Potřeba denních kortikosteroidů ve vysokých dávkách (prednison >= 20 mg denně nebo ekvivalent) je zakázána od 28 dnů před první dávkou a během léčby ibrutinibem; krátkodobé (až 7 dní) a epizodické užívání systémových kortikosteroidů u jiných obecných stavů (např. je povolena premedikace pro rentgenové zobrazování v důsledku intravenózní [IV] alergie na kontrast, exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci [CHOPN], jedovatého břečťanu atd.
• Předchozí expozice ibrutinibu nebo jiným inhibitorům ITK

• Předchozí maligní onemocnění v anamnéze, s výjimkou následujících:

  • Nemelanomové rakoviny kůže, neinvazivní rakovina močového měchýře a karcinom in situ děložního čípku
  • Karcinom prostaty není pod aktivní systémovou léčbou jinou než hormonální terapií a s prokázaným nedetekovatelným prostatickým specifickým antigenem (PSA) (< 0,2 ng/ml)
  • Chronická lymfocytární leukémie (CLL)/small lymfocytární lymfom (SLL) za předpokladu, že pacient má izolovanou lymfocytózu (Rai stadium O) a nevyžaduje systémovou léčbu (pro „B“ příznaky, Richterova transformace, doba zdvojení lymfocytů [< 6 měsíců], lymfadenopatie nebo hepatosplenomegalie)
  • Lymfom jakéhokoli typu vlasatobuněčné leukémie za předpokladu, že pacient není na aktivní systémové léčbě a je v úplné remisi, jak dokazují PET/CT skeny a biopsie kostní dřeně po dobu nejméně 3 měsíců
  • Anamnéza malignity za předpokladu, že pacient dokončil léčbu a je bez onemocnění po dobu >= 2 let; pokud měl pacient během posledních 2 let jinou malignitu, ze které mohl být zcela vyléčen pouze chirurgickým zákrokem, může být považován za zařazeného za podmínky, že riziko rozvoje vzdáleného metastatického onemocnění na základě American Joint Committee on Cancer (AJCC) stagingový systém je menší než 30 %
• Aktuálně aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání, jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci a/nebo inhibující absorpci tenkého střeva, jako je malabsorpční syndrom, resekce částí tenkého střeva větších než 3 stopy nebo špatně kontrolované zánětlivé onemocnění střev postihující tenké střevo
• Známý sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidou B nebo C; pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B, ale negativní na antigen, budou před zařazením potřebovat negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR) (POZNÁMKA: pacienti s pozitivním antigenem hepatitidy B nebo PCR budou vyloučeni)
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
• Současné život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo ohrozit studii
• podstoupila antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K během posledních 28 dnů před 1. dnem ibrutinibu; pacienti s familiárními koagulopatickými onemocněními (např. hemofilie, von Willebrandova choroba) jsou také vyloučeny; pokud je to vhodné, subjekty musí přerušit užívání doplňků stravy s rybím olejem a vitaminem E do 7 dnů před zahájením léčby ibrutinibem
• Jedinci se známou jaterní insuficiencí (tj. Child-Pugh skóre A [mírné], Child-Pugh skóre B [střední] nebo Child-Pugh skóre C [závažné]) podle Child-Pughových kritérií
• Jedinci, kteří dostali silný inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A během 7 dnů před první dávkou ibrutinibu nebo jedinci, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem CYP 450 3A