Ibrutinib nel trattamento di pazienti con melanoma cutaneo metastatico refrattario

Criterio di inclusione:

• Melanoma cutaneo primario istologicamente confermato; melanoma metastatico da primario sconosciuto sono ammessi
• Malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 10 mm (>= 1 cm) con spirale tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Malattia in stadio IV
• Se con mutazione BRAFV600, malattia refrattaria documentata ad almeno un inibitore BRAF (dabrafenib o vemurafenib) e/o un inibitore MEK (trametinib o cobimetinib), definita come progressione della malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) mentre sul trattamento; i soggetti con intolleranza agli inibitori delle MAPK sono ammissibili se soddisfano i criteri
• Malattia documentata refrattaria ad almeno un inibitore PD1/PD-L1, definita come progressione della malattia dopo almeno 2 infusioni dello stesso farmaco; la progressione radiografica della malattia sarà documentata dal radiologo istituzionale sulla base di qualsiasi evidenza radiografica (risonanza magnetica [MRI], tomografia computerizzata [TC], tomografia a emissione di positroni [PET] o altre modalità, ecc.) della progressione della malattia su due radiografie separate valutazione delle scansioni ottenute a distanza di almeno 4 settimane; questo intervallo minimo di 4 settimane è necessario per definire la resistenza all'inibitore PD-1 basata sull'imaging; in alternativa, la progressione clinica della malattia può essere documentata all'esame dello sperimentatore curante
• La tossicità correlata al trattamento precedente si è risolta a =< grado 1 o basale con l'eccezione di alopecia e tossicità permanenti di grado =< 2 correlate al precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario (ad es. PD-1/PD-L1, CTLA-4, CD40, LAG3) con revisione e approvazione da parte del lead principal investigator (PI)
• Radiazioni precedenti consentite (nessuna restrizione sulla quantità); le lesioni misurabili potrebbero non essere state precedentemente irradiate
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.500/uL
• Piastrine > 100.000/uL
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2 x limite superiore della norma (ULN); =< 5 x ULN, se metastasi epatiche
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN a meno che non sia presente la sindrome di Gilbert da infiltrazione epatica
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) stimata della clearance della creatinina >= 30 mL/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)

• I pazienti con metastasi cerebrali sono ammessi a condizione che:

  • Non è presente malattia leptomeningea
  • La malattia intracranica è controllata da precedenti terapie locali (craniotomia, radiochirurgia stereotassica, irradiazione dell'intero cervello), come evidenziato dalla risonanza magnetica cerebrale 4 settimane dopo il trattamento che indica l'assenza di nuova malattia intracranica
  • Dose stabile o decrescente di steroidi fornita al paziente con =< 20 mg di prednisone o suo equivalente al giorno
• Ibrutinib deve essere tenuto almeno da 3 a 7 giorni prima e dopo l'intervento chirurgico, a seconda del tipo di intervento chirurgico e del rischio di sanguinamento
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della somministrazione di ibrutinib; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 90 giorni dopo il completamento della somministrazione di ibrutinib
• Test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento con ibrutinib nelle donne in età fertile (WOCBP)
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• I pazienti con malattia autoimmune che richiedono un trattamento con corticosteroidi sistemici (e precedentemente non idonei a ricevere immunoterapie sistemiche per il melanoma) sono ammessi a condizione che non ricevano più di 20 mg di dose giornaliera di metilprednisolone, prednisone o suo equivalente; questo non include le malattie autoimmuni causate da precedenti trattamenti immunoterapici per il melanoma che richiedono un trattamento continuo con corticosteroidi (ad es. colite autoimmune o epatite autoimmune in trattamento con corticosteroidi)
• Disposto ad acconsentire per consentire l'accesso a tessuto tumorale archiviato noto (NOTA: il patologo designato dal sito partecipante OPPURE il ricercatore principale capo deve firmare per garantire che il tumore "sufficiente" sia disponibile per il supporto degli studi di imaging del tumore [immunofluorescenza multicolore])
• Se il tessuto tumorale d'archivio da una lesione di melanoma metastatico non è disponibile OPPURE il patologo designato dal centro partecipante non può firmare per garantire che sia disponibile un tumore "sufficiente" dal blocco tumorale d'archivio esistente per il supporto degli studi di imaging del tumore, i pazienti devono essere disposti ad acconsentire a sottoporsi a una biopsia per raccogliere tessuto tumorale metastatico; la raccolta di tessuto bioptico fresco non garantisce l'arruolamento, a meno che il patologo del sito partecipante non confermi che è stato raccolto un tumore "sufficiente"
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I soggetti che non sono in grado di tollerare la terapia con inibitori BRAF e/o inibitori MEK a causa di tossicità di grado >= 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v]4.0) da questi agenti, indipendentemente dalla risposta antitumorale, sono idonei a condizione che: (a) le tossicità persistevano nonostante il passaggio dalla terapia con doppietta a quella con singoletto (cioè dalla concomitante inibizione di BRAF più inibizione di MEK alla sola inibizione di BRAF), (b) le tossicità sono attribuite a un effetto di classe e quindi è previsto il passaggio da un farmaco all'altro per indurre lo stesso tipo di tossicità (ad es. tossicità oculari o disfunzione cardiaca da inibitore di MEK), (c) tossicità farmaco-specifiche che non si risolvono con il passaggio da un inibitore di BRAF a un altro (es. dabrafenib a vemurafenib, o viceversa), saranno idonei per l'arruolamento in 9922; in altre parole, i pazienti potranno arruolarsi nello studio NCI9922 nonostante la mancanza di progressione verso i trattamenti con inibitori delle MAPK, a condizione che le tossicità di grado 2 o superiore attribuite agli inibitori delle MAPK si risolvano al grado 1, o inferiore, al momento dell'arruolamento nello studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti con melanoma della mucosa o oculare primario
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o immunoterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) o radioterapia entro 2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1; pazienti che hanno assunto inibitori della tirosin-chinasi (come inibitori di Braf o MEK) entro 15 giorni dal ciclo 1 giorno 1
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti biologici, citotossici o sperimentali
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib (difficoltà a respirare, gonfiore delle labbra, prurito o eruzione cutanea)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne incinte e che allattano sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ibrutinib
• Sono ammissibili i pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione; a meno che la conta del gruppo di differenziazione (CD)4+ del paziente non sia inferiore al limite inferiore istituzionale del normale
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) con conseguente (o come evidenziato da) diminuzione dei livelli piastrinici o di emoglobina (Hgb) entro le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio
• Presenza di trombocitopenia trasfusione-dipendente
• La necessità di corticosteroidi giornalieri ad alte dosi (prednisone >= 20 mg al giorno o equivalente) è vietata a partire da 28 giorni prima della prima dose e durante il trattamento con ibrutinib; uso breve (fino a 7 giorni) ed episodico di corticosteroidi sistemici per altre condizioni generali (ad es. è consentita la premedicazione per l'imaging radiografico a causa di allergia al contrasto per via endovenosa [IV], esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO], edera velenosa, ecc.)
• Precedente esposizione a ibrutinib o altri inibitori ITK

• Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di quanto segue:

  • Tumori della pelle non melanoma, carcinoma della vescica non invasivo e carcinoma in situ della cervice
  • Cancro della prostata non sottoposto a trattamento sistemico attivo diverso dalla terapia ormonale e con antigene prostatico specifico (PSA) non rilevabile documentato (< 0,2 ng/mL)
  • Leucemia linfocitica cronica (CLL)/piccolo linfoma linfocitico (SLL) a condizione che il paziente abbia una linfocitosi isolata (stadio Rai O) e non richieda un trattamento sistemico (per sintomi "B", trasformazione di Richter, tempo di raddoppio dei linfociti [<6 mesi], linfoadenopatia o epatosplenomegalia)
  • Linfoma di qualsiasi tipo di leucemia a cellule capellute, a condizione che il paziente non sia in trattamento sistemico attivo e sia in remissione completa, come evidenziato da scansioni PET/TC e biopsie del midollo osseo per almeno 3 mesi
  • Anamnesi di neoplasia a condizione che il paziente abbia completato la terapia e sia libero da malattia da >= 2 anni; se il paziente ha avuto altri tumori maligni negli ultimi 2 anni da cui potrebbe essere stato completamente curato solo con la chirurgia, può essere considerato arruolato a condizione che il rischio di sviluppo di metastasi a distanza basato sull'American Joint Committee on Cancer (AJCC) sistema di stadiazione è inferiore al 30%
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva, come aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4, come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association, o anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Incapace di deglutire le capsule o malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale e/o inibisce l'assorbimento nell'intestino tenue, come sindrome da malassorbimento, resezione di porzioni di intestino tenue superiori a 3 piedi o malattia infiammatoria intestinale scarsamente controllata che colpisce l'intestino tenue
• Stato sierologico noto che riflette un'infezione attiva da epatite B o C; i pazienti che sono positivi per l'anticorpo core dell'epatite B, ma negativi per l'antigene, avranno bisogno di una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento (NOTA: saranno esclusi i pazienti positivi per l'antigene dell'epatite B o la PCR)
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Malattia, condizione medica o disfunzione del sistema di organi potenzialmente letali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o mettere a rischio lo studio
• Ricevuta terapia anticoagulante con warfarin, o equivalenti antagonisti della vitamina K, negli ultimi 28 giorni prima del giorno 1 di ibrutinib; pazienti con malattie coagulopatiche familiari (ad es. emofilia, malattia di von Willebrand) sono escluse; se applicabile, i soggetti devono interrompere gli integratori di olio di pesce e vitamina E entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia con ibrutinib
• Soggetti con insufficienza epatica nota (es. Punteggio Child-Pugh A [lieve], punteggio Child-Pugh B [moderato] o punteggio Child-Pugh C [grave]) secondo i criteri Child-Pugh
• Soggetti che hanno ricevuto un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A nei 7 giorni precedenti la prima dose di ibrutinib o soggetti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore del CYP 450 3A