Ibrutinibe no tratamento de pacientes com melanoma cutâneo metastático refratário

Critério de inclusão:

• Melanoma cutâneo primário confirmado histologicamente; melanoma metastático de primário desconhecido são permitidos
• Doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 10 mm (>= 1 cm) com espiral tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• doença estágio IV
• Se BRAFV600-mutante, doença refratária documentada a pelo menos um inibidor de BRAF (dabrafenibe ou vemurafenibe) e/ou um inibidor de MEK (trametinibe ou cobimetinibe), definida como progressão de doença mensurável de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) enquanto no tratamento; indivíduos com intolerância ao inibidor de MAPK são elegíveis se atenderem aos critérios
• Doença documentada refratária a pelo menos um inibidor de PD1/PD-L1, definida como progressão da doença após pelo menos 2 infusões do mesmo medicamento; a progressão radiográfica da doença será documentada pelo radiologista institucional com base em qualquer evidência radiográfica (ressonância magnética [MRI], tomografia computadorizada [TC], tomografia por emissão de pósitrons [PET] ou outras modalidades, etc.) de progressão da doença em duas radiografias separadas avaliação de varreduras obtidas com pelo menos 4 semanas de intervalo; este intervalo mínimo de 4 semanas é necessário para definir a resistência ao inibidor de PD-1 com base na imagem; alternativamente, a progressão clínica da doença pode ser documentada no exame pelo investigador responsável pelo tratamento
• Toxicidade relacionada ao tratamento anterior resolvida para =< grau 1 ou linha de base, com exceção de alopecia e grau permanente = < 2 toxicidades relacionadas ao tratamento anterior com inibidor do checkpoint imunológico (por exemplo, PD-1/PD-L1, CTLA-4, CD40, LAG3) com a revisão e aprovação do investigador principal principal (PI)
• Radiação prévia permitida (sem restrição de quantidade); lesões mensuráveis ​​podem não ter sido previamente irradiadas
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.500/uL
• Plaquetas > 100.000/uL
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2 x limite superior do normal (LSN); =< 5 x LSN, se metástase hepática
• Bilirrubina total = < 1,5 x LSN, a menos que haja síndrome de Gilbert de infiltração da doença no fígado
• Taxa de filtração glomerular (TFG) estimada de depuração de creatinina >= 30 mL/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)

• Pacientes com metástases cerebrais são permitidos desde que:

  • Nenhuma doença leptomeníngea está presente
  • A doença intracraniana é controlada por terapias locais anteriores (craniotomia, radiocirurgia estereotáxica, irradiação cerebral total), conforme evidenciado por ressonância magnética cerebral 4 semanas após o tratamento, indicando que não há nova doença intracraniana
  • Dose estável ou decrescente de esteroides desde que o paciente receba =< 20 mg de prednisona ou seu equivalente diariamente
• Ibrutinibe deve ser suspenso pelo menos 3 a 7 dias antes e depois da cirurgia, dependendo do tipo de cirurgia e risco de sangramento
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após a conclusão da administração de ibrutinibe; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 90 dias após a conclusão da administração de ibrutinibe
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após o início do tratamento com ibrutinibe em mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)
• Capacidade de engolir medicamentos orais
• Pacientes com doença autoimune que requerem tratamento com corticosteroides sistêmicos (e anteriormente inelegíveis para receber imunoterapias sistêmicas para melanoma) são permitidos desde que não recebam mais de 20 mg de dose diária de metilprednisolona, ​​prednisona ou equivalente; isso não inclui doenças autoimunes causadas por tratamentos de imunoterapia anteriores para melanoma que requerem tratamento contínuo com corticosteróides (por exemplo, colite autoimune ou hepatite autoimune recebendo corticosteroides)
• Disposto a permitir o acesso a tecido tumoral de arquivo conhecido (NOTA: o patologista designado do local participante OU o investigador principal principal deve assinar para garantir que tumor "suficiente" esteja disponível para suporte de estudos de imagem tumoral [imunofluorescência multicolorida])
• Se o tecido tumoral de arquivo de uma lesão de melanoma metastático não estiver disponível OU o patologista designado do local participante não puder assinar para garantir que o tumor "suficiente" esteja disponível a partir do bloco de tumor de arquivo existente para apoiar os estudos de imagem do tumor, os pacientes devem estar dispostos a consentir em se submeter uma biópsia para coletar tecido tumoral metastático; a coleta de tecido de biópsia fresco não garante a inscrição, a menos que o patologista do centro participante aprove que o tumor "suficiente" foi coletado
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Indivíduos incapazes de tolerar terapia com inibidor BRAF e/ou inibidor MEK devido à toxicidade de grau >= 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão [v]4.0) desses agentes, independentemente da resposta antitumoral, são elegíveis na condição que: (a) as toxicidades persistiram apesar da mudança de terapia dupla para terapia simples (ou seja, de inibição concomitante de BRAF mais inibição de MEK para inibição de BRAF sozinha), (b) toxicidades são atribuídas a um efeito de classe e, portanto, a mudança de um medicamento para outro é esperada para induzir o mesmo tipo de toxicidade (por exemplo, toxicidades oculares ou disfunção cardíaca do inibidor de MEK), (c) toxicidades específicas do medicamento que não se resolvem com a troca de um inibidor de BRAF para outro (ou seja, dabrafenib para vemurafenib, ou vice-versa), serão elegíveis para inscrição no 9922; em outras palavras, os pacientes poderão se inscrever no estudo NCI9922 apesar da falta de progressão para tratamentos com inibidores de MAPK, desde que grau 2 ou toxicidades superiores atribuídas a inibidores de MAPK resolvam para grau 1, ou menos, no momento da inscrição no estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes com melanoma primário de mucosa ou ocular
• Pacientes que receberam quimioterapia ou imunoterapia nas 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) ou radioterapia nas 2 semanas anteriores ao ciclo 1 dia 1; pacientes que receberam inibidores de tirosina quinase (como inibidores Braf ou MEK) dentro de 15 dias do ciclo 1 dia 1
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente biológico, citotóxico ou experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ibrutinibe (dificuldade para respirar, inchaço dos lábios, coceira ou erupção cutânea)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ibrutinibe
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são elegíveis; a menos que a contagem de grupo de diferenciação (CD)4+ do paciente esteja abaixo do limite inferior institucional do normal
• Anemia hemolítica autoimune descontrolada ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) resultando em (ou conforme evidenciado por) diminuição dos níveis de plaquetas ou hemoglobina (Hgb) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo
• Presença de trombocitopenia dependente de transfusão
• A necessidade de corticosteroides diários em altas doses (prednisona >= 20 mg por dia ou equivalente) é proibida 28 dias antes da primeira dose e durante o tratamento com ibrutinibe; uso breve (até 7 dias) e episódico de corticosteroides sistêmicos para outras condições gerais (p. pré-medicação para imagens radiográficas devido a alergia a contraste intravenoso [IV], exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica [DPOC], hera venenosa, etc.)
• Exposição prévia a ibrutinibe ou outros inibidores de ITK

• História de malignidade anterior, com exceção do seguinte:

  • Câncer de pele não melanoma, câncer de bexiga não invasivo e carcinoma in situ do colo do útero
  • Câncer de próstata sem tratamento sistêmico ativo que não seja terapia hormonal e com antígeno específico da próstata (PSA) indetectável documentado (< 0,2 ng/mL)
  • Leucemia linfocítica crônica (CLL)/linfoma linfocítico de pequenos (SLL) desde que o paciente tenha linfocitose isolada (Rai estágio O) e não requeira tratamento sistêmico (para sintomas "B", transformação de Richter, tempo de duplicação de linfócitos [< 6 meses], linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia)
  • Linfoma de qualquer tipo de leucemia de células pilosas, desde que o paciente não esteja em tratamento sistêmico ativo e esteja em remissão completa, conforme evidenciado por PET/CT e biópsias de medula óssea por pelo menos 3 meses
  • História de malignidade desde que o paciente tenha concluído a terapia e esteja livre de doença por >= 2 anos; se o paciente teve outra malignidade nos últimos 2 anos da qual pode ter sido completamente curado apenas por cirurgia, ele pode ser considerado inscrito na condição de que o risco de desenvolvimento de doença metastática à distância com base no American Joint Committee on Cancer (AJCC) sistema de estadiamento é inferior a 30%
• Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, qualquer doença cardíaca classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou história de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose com o medicamento do estudo
• Incapaz de engolir cápsulas ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal e/ou inibe a absorção do intestino delgado, como síndrome de má absorção, ressecção de porções do intestino delgado maiores que 3 pés ou doença inflamatória intestinal mal controlada afetando o intestino delgado
• Estado sorológico conhecido refletindo infecção ativa por hepatite B ou C; os pacientes que são positivos para o anticorpo central da hepatite B, mas negativos para o antígeno, precisarão de uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição (OBSERVAÇÃO: os pacientes positivos para o antígeno da hepatite B ou PCR serão excluídos)
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
• Doença atual com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico, que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do paciente ou colocar o estudo em risco
• Recebeu terapia anticoagulante com varfarina, ou antagonistas equivalentes da vitamina K, nos últimos 28 dias antes do dia 1 de ibrutinibe; pacientes com doenças coagulopáticas familiares (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand) também são excluídos; se aplicável, os indivíduos devem descontinuar os suplementos de óleo de peixe e vitamina E dentro de 7 dias antes de iniciar a terapia com ibrutinibe
• Indivíduos com insuficiência hepática conhecida (i.e. Escore de Child-Pugh A [leve], escore de Child-Pugh B [moderado] ou escore de Child-Pugh C [grave]) de acordo com os critérios de Child-Pugh
• Indivíduos que receberam um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 7 dias antes da primeira dose de ibrutinibe ou indivíduos que requerem tratamento contínuo com um forte inibidor do CYP 450 3A