Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit refraktärem metastasiertem kutanem Melanom

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes Melanom des Hautprimärs; metastasierendes Melanom von unbekanntem Primärtumor sind erlaubt
• Messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Spirale genau gemessen werden kann Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Messschieber durch klinische Untersuchung
• Krankheit im Stadium IV
• Bei BRAFV600-Mutante, dokumentierter refraktärer Erkrankung gegenüber mindestens einem BRAF-Inhibitor (Dabrafenib oder Vemurafenib) und/oder einem MEK-Inhibitor (Trametinib oder Cobimetinib), definiert als Progression der messbaren Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien während über die Behandlung; Patienten mit MAPK-Inhibitor-Intoleranz sind förderfähig, wenn sie die Kriterien erfüllen
• Dokumentierte Krankheit, die gegenüber mindestens einem PD1/PD-L1-Inhibitor refraktär ist, definiert als Krankheitsprogression nach mindestens 2 Infusionen desselben Arzneimittels; Der radiologische Krankheitsverlauf wird vom institutionellen Radiologen anhand von Röntgenbeweisen (Magnetresonanztomographie [MRT], Computertomographie [CT], Positronen-Emissions-Tomographie [PET] oder andere Modalitäten usw.) des Krankheitsverlaufs auf zwei separaten Röntgenbildern dokumentiert Scanbeurteilung im Abstand von mindestens 4 Wochen; dieses Intervall von mindestens 4 Wochen ist erforderlich, um die Resistenz gegen PD-1-Inhibitoren basierend auf der Bildgebung zu definieren; alternativ kann der klinische Krankheitsverlauf durch Untersuchung durch den behandelnden Prüfarzt dokumentiert werden
• Die frühere behandlungsbedingte Toxizität ging auf =< Grad 1 oder Ausgangswert zurück, mit Ausnahme von Alopezie und dauerhaften Toxizitäten des Grades =< 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. PD-1/PD-L1-, CTLA-4-, CD40-, LAG3)-Behandlung mit Überprüfung und Genehmigung durch den leitenden Hauptprüfarzt (PI)
• Vorbestrahlung erlaubt (keine Mengenbeschränkung); messbare Läsion(en) dürfen vorher nicht bestrahlt worden sein
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/µL
• Blutplättchen > 100.000/µl
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); =< 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN, es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom der Krankheitsinfiltration der Leber vor
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) der Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)

• Patienten mit Hirnmetastasen sind zugelassen, sofern:

  • Es liegt keine leptomeningeale Erkrankung vor
  • Eine intrakranielle Erkrankung wird durch vorherige lokale Therapien (Kraniotomie, stereotaktische Radiochirurgie, Ganzhirnbestrahlung) kontrolliert, wie durch eine MRT des Gehirns 4 Wochen nach der Behandlung nachgewiesen wurde, was darauf hindeutet, dass keine neue intrakranielle Erkrankung vorliegt
  • Stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden, wenn der Patient täglich =< 20 mg Prednison oder dessen Äquivalent einnimmt
• Ibrutinib sollte mindestens 3 bis 7 Tage vor und nach der Operation eingenommen werden, abhängig von der Art der Operation und dem Blutungsrisiko
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Ibrutinib-Verabreichung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 90 Tage nach Abschluss der Ibrutinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn mit Ibrutinib bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden erfordern (und die zuvor für eine systemische Immuntherapie des Melanoms nicht in Frage kamen), sind unter der Bedingung zugelassen, dass sie nicht mehr als 20 mg der Tagesdosis Methylprednisolon, Prednison oder ein Äquivalent erhalten; dies schließt keine Autoimmunerkrankungen ein, die durch frühere immuntherapeutische Behandlungen des Melanoms verursacht wurden und eine fortlaufende Behandlung mit Kortikosteroiden erfordern (z. Autoimmunkolitis oder Autoimmunhepatitis, die Kortikosteroide erhalten)
• Bereit, dem Zugriff auf bekanntes archiviertes Tumorgewebe zuzustimmen (HINWEIS: Der designierte Pathologe des teilnehmenden Zentrums ODER der leitende Hauptprüfer muss sich abmelden, um sicherzustellen, dass „ausreichend“ Tumor zur Unterstützung von Tumorbildgebungsstudien verfügbar ist [mehrfarbige Immunfluoreszenz])
• Wenn archiviertes Tumorgewebe aus einer metastasierten Melanomläsion nicht verfügbar ist ODER der designierte Pathologe des teilnehmenden Zentrums nicht abmelden kann, um sicherzustellen, dass „ausreichend“ Tumor aus dem bestehenden archivierten Tumorblock zur Unterstützung von Tumorbildgebungsstudien verfügbar ist, müssen die Patienten bereit sein, sich dieser Untersuchung zu unterziehen eine Biopsie, um metastatisches Tumorgewebe zu sammeln; Die Entnahme von frischem Biopsiegewebe garantiert keine Aufnahme, es sei denn, der Pathologe des teilnehmenden Zentrums bestätigt, dass „ausreichend“ Tumor entnommen wurde
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Probanden, die eine Therapie mit BRAF-Inhibitoren und/oder MEK-Inhibitoren aufgrund einer Toxizität von >= 2 Grad (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]4.0) dieser Wirkstoffe nicht vertragen können, sind unabhängig vom Antitumor-Ansprechen unter bestimmten Bedingungen zugelassen dass: (a) die Toxizität trotz Wechsel von der Dublett- zur Singlet-Therapie (d. h. von gleichzeitiger BRAF-Hemmung plus MEK-Hemmung zu BRAF-Hemmung allein) anhielt, (b) Toxizitäten einem Klasseneffekt zugeschrieben werden und daher ein Wechsel von einem Medikament zu einem anderen erwartet wird um die gleiche Art von Toxizität hervorzurufen (z. Augentoxizität oder Herzfunktionsstörung durch MEK-Hemmer), (c) arzneimittelspezifische Toxizitäten, die mit dem Wechsel von einem BRAF-Hemmer zu einem anderen nicht verschwinden (d. h. von Dabrafenib zu Vemurafenib oder umgekehrt) kommen für die Einschreibung in 9922 in Frage; Mit anderen Worten, Patienten dürfen trotz fehlender Progression zu MAPK-Inhibitorbehandlungen in die NCI9922-Studie aufgenommen werden, unter der Bedingung, dass Toxizitäten von Grad 2 oder höher, die MAPK-Inhibitoren zugeschrieben werden, zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung auf Grad 1 oder weniger zurückgehen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Melanom der Schleimhaut oder des Auges primär
• Patienten, die eine Chemotherapie oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) oder eine Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 des Zyklus 1 erhalten haben; Patienten, die Tyrosinkinase-Inhibitoren (wie Braf- oder MEK-Inhibitoren) innerhalb von 15 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1 erhalten haben
• Patienten, die andere biologische, zytotoxische oder Prüfsubstanzen erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ibrutinib zurückzuführen sind (Atembeschwerden, Schwellung der Lippen, Juckreiz oder Hautausschlag)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Ibrutinib behandelt wird
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind geeignet; es sei denn, die Differenzierungsclusterzahl (CD)4+ des Patienten liegt unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts
• Unkontrollierte autoimmune hämolytische Anämie oder idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments zu sinkenden Blutplättchen- oder Hämoglobin (Hgb)-Spiegeln führt (oder durch diese nachgewiesen wird).
• Vorhandensein einer transfusionsabhängigen Thrombozytopenie
• Der Bedarf an täglichen Kortikosteroiden in hohen Dosen (Prednison >= 20 mg täglich oder ein Äquivalent) ist ab 28 Tagen vor der ersten Dosis und während der Behandlung mit Ibrutinib verboten; kurzzeitige (bis zu 7 Tage) und episodische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden bei anderen Allgemeinerkrankungen (z. Prämedikation für radiologische Bildgebung aufgrund von intravenöser [IV] Kontrastmittelallergie, Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung [COPD], Poison Ivy usw.) ist erlaubt
• Vorherige Exposition gegenüber Ibrutinib oder anderen ITK-Inhibitoren

• Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

  • Nicht-Melanom-Hautkrebs, nicht-invasiver Blasenkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  • Prostatakrebs ohne andere aktive systemische Behandlung als Hormontherapie und mit dokumentiertem nicht nachweisbarem prostataspezifischem Antigen (PSA) (< 0,2 ng/ml)
  • Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleines lymphatisches Lymphom (SLL), vorausgesetzt, der Patient hat eine isolierte Lymphozytose (Rai-Stadium O) und benötigt keine systemische Behandlung (für „B“-Symptome, Richter-Transformation, Lymphozytenverdopplungszeit [< 6 Monate], Lymphadenopathie). oder Hepatosplenomegalie)
  • Lymphom jeder Art von Haarzell-Leukämie, vorausgesetzt, der Patient befindet sich nicht in aktiver systemischer Behandlung und befindet sich in vollständiger Remission, wie durch PET/CT-Scans und Knochenmarkbiopsien für mindestens 3 Monate belegt
  • Malignität in der Anamnese, vorausgesetzt, der Patient hat die Therapie abgeschlossen und ist seit >= 2 Jahren krankheitsfrei; Wenn der Patient innerhalb der letzten 2 Jahre eine andere bösartige Erkrankung hatte, von der er möglicherweise vollständig durch eine Operation allein geheilt wurde, kann er als aufgenommen betrachtet werden, unter der Bedingung, dass das Risiko der Entwicklung einer Fernmetastasierung gemäß dem American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging-System ist weniger als 30 %
• Derzeit aktive klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, jede Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4, wie von der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association definiert, oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis mit dem Studienmedikament
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und/oder die Resorption im Dünndarm hemmt, wie z
• Bekannter serologischer Status, der eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion widerspiegelt; Patienten, die Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv, aber Antigen-negativ sind, benötigen vor der Aufnahme eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) (HINWEIS: Hepatitis-B-Antigen- oder PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen)
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Aktuelle lebensbedrohliche Krankheit, medizinischer Zustand oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studie gefährden könnten
• Erhaltene Antikoagulationstherapie mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten innerhalb der letzten 28 Tage vor Tag 1 von Ibrutinib; Patienten mit familiären koagulopathischen Erkrankungen (z. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit) sind ebenfalls ausgeschlossen; Gegebenenfalls müssen die Probanden Fischöl- und Vitamin-E-Ergänzungen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Ibrutinib-Therapie absetzen
• Patienten mit bekannter Leberinsuffizienz (d. h. Child-Pugh-Score A [mild], Child-Pugh-Score B [moderat] oder Child-Pugh-Score C [schwer]) gemäß den Child-Pugh-Kriterien
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Ibrutinib-Dosis einen starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitor erhielten oder Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP 450 3A-Inhibitor benötigen