Ibrutynib w leczeniu pacjentów z opornym na leczenie przerzutowym czerniakiem skóry

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie czerniak skóry pierwotnej; dozwolone jest czerniak z przerzutami z nieznanego pierwotnego
• Mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) >= 10 mm (>= 1 cm) ze spiralą tomografia komputerowa (CT), obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarka na podstawie badania klinicznego
• Choroba IV stopnia
• Jeśli mutant BRAFV600, udokumentowana choroba oporna na co najmniej jeden inhibitor BRAF (dabrafenib lub wemurafenib) i/lub inhibitor MEK (trametynib lub kobimetynib), zdefiniowana jako progresja mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), podczas gdy na leczeniu; osoby z nietolerancją inhibitora MAPK kwalifikują się, jeśli spełniają kryteria
• Udokumentowana choroba oporna na co najmniej jeden inhibitor PD1/PD-L1, zdefiniowana jako progresja choroby po co najmniej 2 infuzjach tego samego leku; radiologiczna progresja choroby zostanie udokumentowana przez radiologa placówki na podstawie wszelkich dowodów radiograficznych (rezonans magnetyczny [MRI], tomografia komputerowa [CT], pozytronowa tomografia emisyjna [PET] lub inne metody itp.) progresji choroby na dwóch oddzielnych radiogramach ocena skanów uzyskana w odstępie co najmniej 4 tygodni; ta minimalna 4-tygodniowa przerwa jest wymagana do określenia oporności na inhibitor PD-1 na podstawie badań obrazowych; alternatywnie kliniczna progresja choroby może być udokumentowana podczas badania przez prowadzącego badanie
• Toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem ustąpiła do =< stopnia 1 lub wartości wyjściowej, z wyjątkiem łysienia i trwałego stopnia =< 2 toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (np. PD-1/PD-L1, CTLA-4, CD40, LAG3) z przeglądem i zgodą głównego badacza (PI)
• Dozwolone wcześniejsze napromienianie (bez ograniczeń ilościowych); mierzalne zmiany mogły nie być wcześniej naświetlane
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500/ul
• Płytki > 100 000/ul
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2 x górna granica normy (GGN); =< 5 x GGN, jeśli przerzuty do wątroby
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN, chyba że występuje zespół Gilberta z naciekiem choroby na wątrobę
• Klirens kreatyniny szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)

• Pacjenci z przerzutami do mózgu są dopuszczani pod warunkiem, że:

  • Nie występuje choroba opon mózgowo-rdzeniowych
  • Choroba wewnątrzczaszkowa jest kontrolowana przez wcześniejsze terapie miejscowe (kraniotomia, radiochirurgia stereotaktyczna, napromienianie całego mózgu), o czym świadczy MRI mózgu 4 tygodnie po leczeniu wskazujący na brak nowej choroby wewnątrzczaszkowej
  • Stabilna lub zmniejszająca się dawka sterydów podana pacjentowi na =< 20 mg prednizonu lub jego ekwiwalentu dziennie
• Ibrutynib należy trzymać przez co najmniej 3 do 7 dni przed i po operacji, w zależności od rodzaju operacji i ryzyka krwawienia
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 90 dni po zakończeniu podawania ibrutynibu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 90 dni po zakończeniu podawania ibrutynibu
• Ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia ibrutynibem u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP)
• Zdolność do połykania leków doustnych
• Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną wymagającą systemowego leczenia kortykosteroidami (i wcześniej niekwalifikujący się do immunoterapii ogólnoustrojowej czerniaka) są dopuszczani pod warunkiem, że nie otrzymają więcej niż 20 mg dziennej dawki metyloprednizolonu, prednizonu lub ich odpowiednika; nie obejmuje to chorób autoimmunologicznych spowodowanych wcześniejszą immunoterapią czerniaka, które wymagają ciągłego leczenia kortykosteroidami (np. autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby otrzymujące kortykosteroidy)
• Chęć wyrażenia zgody na dostęp do znanej archiwalnej tkanki guza (UWAGA: wyznaczony patolog z uczestniczącego ośrodka LUB główny badacz musi wyrazić zgodę, aby upewnić się, że dostępna jest „wystarczająca” ilość guza do badań obrazowych guza [immunofluorescencja wielokolorowa])
• Jeśli archiwalna tkanka guza z przerzutowej zmiany czerniaka jest niedostępna LUB wyznaczony patolog z uczestniczącego ośrodka nie może potwierdzić, że dostępna jest „wystarczająca” ilość guza z istniejącego archiwalnego bloku guza na potrzeby badań obrazowych guza, pacjenci muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsja w celu pobrania przerzutowej tkanki nowotworowej; pobranie świeżej tkanki biopsyjnej nie gwarantuje rejestracji, chyba że patolog z uczestniczącego ośrodka potwierdzi, że pobrano „wystarczającą” ilość guza
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci, którzy nie tolerują leczenia inhibitorami BRAF i/lub inhibitorami MEK ze względu na toksyczność stopnia >= 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]4.0) tych leków, niezależnie od odpowiedzi przeciwnowotworowej, kwalifikują się pod warunkiem że: (a) toksyczność utrzymywała się pomimo zmiany z terapii podwójnej na terapię pojedynczą (tj. z jednoczesnego hamowania BRAF i hamowania MEK do samego hamowania BRAF), (b) toksyczność jest przypisywana efektowi klasy, a zatem oczekuje się przejścia z jednego leku na inny do wywołania tego samego rodzaju toksyczności (np. toksyczne działanie inhibitora MEK na oczy lub dysfunkcję serca), (c) toksyczność specyficzna dla danego leku, która nie ustępuje po zmianie jednego inhibitora BRAF na inny (tj. dabrafenib na wemurafenib lub odwrotnie), będą kwalifikować się do rejestracji w 9922; innymi słowy, pacjenci będą mogli zostać włączeni do badania NCI9922 pomimo braku progresji do leczenia inhibitorem MAPK, pod warunkiem, że toksyczność stopnia 2 lub wyższego przypisywana inhibitorom MAPK ustąpi do stopnia 1 lub niższego w momencie włączenia do badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z pierwotnym czerniakiem błony śluzowej lub oka
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed 1. cyklem 1. dnia; pacjenci, którzy otrzymywali inhibitory kinazy tyrozynowej (takie jak inhibitory Braf lub MEK) w ciągu 15 dni cyklu 1 dzień 1
• Pacjenci otrzymujący inne leki biologiczne, cytotoksyczne lub badane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ibrutynibu (trudności w oddychaniu, obrzęk warg, swędzenie lub wysypka)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ibrutynibem
• Kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej; chyba że liczba klastrów różnicowania (CD)4+ pacjenta jest poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce
• Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP) powodująca (lub o czym świadczy) spadek liczby płytek krwi lub hemoglobiny (Hgb) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Obecność małopłytkowości zależnej od transfuzji
• Konieczność codziennego przyjmowania kortykosteroidów w dużych dawkach (prednizon >= 20 mg na dobę lub równoważnik) jest zabroniona od 28 dni przed podaniem pierwszej dawki oraz podczas leczenia ibrutynibem; krótkotrwałe (do 7 dni) i epizodyczne stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w innych stanach ogólnych (np. dozwolona jest premedykacja przed obrazowaniem radiograficznym w przypadku alergii na kontrast dożylny [IV], zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc [POChP], trującego bluszczu itp.)
• Wcześniejsza ekspozycja na ibrutynib lub inne inhibitory ITK

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

  • Nieczerniakowe raki skóry, nieinwazyjny rak pęcherza moczowego i rak in situ szyjki macicy
  • Rak gruczołu krokowego niepodlegający aktywnemu leczeniu systemowemu innemu niż hormonoterapia i z udokumentowanym niewykrywalnym antygenem specyficznym dla gruczołu krokowego (PSA) (< 0,2 ng/ml)
  • Przewlekła białaczka limfatyczna (PBL)/chłoniak z małych limfocytów (SLL) pod warunkiem, że pacjent ma izolowaną limfocytozę (stopień Rai O) i nie wymaga leczenia systemowego (dla objawów „B”, transformacja Richtera, czas podwojenia limfocytów [< 6 miesięcy], powiększenie węzłów chłonnych lub powiększenie wątroby i śledziony)
  • Chłoniak dowolnego typu białaczki włochatokomórkowej, pod warunkiem, że pacjent nie jest leczony systemowo i jest w całkowitej remisji, co potwierdzają badania PET/CT i biopsje szpiku kostnego od co najmniej 3 miesięcy
  • Historia choroby nowotworowej pod warunkiem, że pacjent ukończył terapię i jest wolny od choroby od >= 2 lat; jeśli pacjent miał inny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat, z którego mógł zostać całkowicie wyleczony wyłącznie chirurgicznie, można go uznać za włączonego pod warunkiem, że ryzyko rozwoju choroby z przerzutami odległymi w oparciu o American Joint Committee on Cancer (AJCC) system stopniowania jest mniejszy niż 30%
• Obecnie czynna klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia, zastoinowa niewydolność serca, dowolna choroba serca klasy 3 lub 4, zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association, lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Niezdolność do połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego i/lub hamująca wchłanianie w jelicie cienkim, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja odcinka jelita cienkiego o długości większej niż 3 stopy lub słabo kontrolowana choroba zapalna jelit dotycząca jelita cienkiego
• Znany status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B, ale z ujemnym wynikiem antygenu, będą potrzebować negatywnej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem (UWAGA: pacjenci z antygenem zapalenia wątroby typu B lub dodatnim wynikiem testu PCR zostaną wykluczeni)
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Obecna choroba zagrażająca życiu, stan zdrowia lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zagrozić badaniu
• Otrzymał leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K w ciągu ostatnich 28 dni przed 1. dniem przyjmowania ibrutynibu; pacjenci z rodzinną chorobą koagulopatyczną (np. hemofilia, choroba von Willebranda) są również wykluczone; jeśli dotyczy, pacjenci muszą odstawić olej rybi i suplementy witaminy E w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia ibrutynibem
• Osoby ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (tj. Stopień A w skali Childa-Pugha [łagodny], stopień B w skali Childa-Pugha [umiarkowany] lub stopień C w skali Childa-Pugha [ciężki]) zgodnie z kryteriami Childa-Pugha
• Osoby, które otrzymały silny inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ibrutynibu lub osoby wymagające ciągłego leczenia silnym inhibitorem CYP 450 3A