Ibrutinibi hoidettaessa potilaita, joilla on refraktiivinen metastaattinen ihomelanooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu ihon primaarisen melanooma; Tuntemattomasta primääristä peräisin oleva metastaattinen melanooma sallitaan
• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten vaurioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 10 mm (>= 1 cm) spiraalin kanssa tietokonetomografia (CT), magneettikuvaus (MRI) tai jarrusatulat kliinisen tutkimuksen mukaan
• Vaiheen IV sairaus
• Jos BRAFV600-mutantti, dokumentoitu vähintään yhdelle BRAF-estäjälle (dabrafenibi tai vemurafenibi) ja/tai MEK-estäjälle (trametinibi tai kobimetinibi) reagoiva sairaus, joka määritellään mitattavissa olevan taudin etenemiseksi kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) kriteerien mukaisesti. hoidosta; Tutkittavat, joilla on MAPK-inhibiittori-intoleranssi, ovat kelvollisia, jos he täyttävät kriteerit
• Dokumentoitu sairaus, joka on vastustuskykyinen vähintään yhdelle PD1/PD-L1-inhibiittorille, määritellään taudin etenemiseksi vähintään kahden saman lääkkeen infuusion jälkeen; laitosradiologi dokumentoi röntgensairauden etenemisen kahdessa erillisessä röntgenkuvassa minkä tahansa röntgentutkimuksen perusteella (magneettikuvaus [MRI], tietokonetomografia [CT], positroniemissiotomografia [PET] tai muut menetelmät jne.) skannaa arvioinnin, joka on saatu vähintään 4 viikon välein; tämä 4 viikon vähimmäisväli on tarpeen PD-1-estäjän resistenssin määrittämiseksi kuvantamisen perusteella; vaihtoehtoisesti kliinisen taudin eteneminen voidaan dokumentoida hoitavan tutkijan suorittaman tutkimuksen perusteella
• Aikaisempi hoitoon liittyvä toksisuus hävisi = < asteen 1 tai perustasoon, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja pysyvää asteen = < 2 toksisuutta, jotka liittyvät aikaisempaan immuunitarkastuspisteen estäjähoitoon (esim. PD-1/PD-L1, CTLA-4, CD40, LAG3) -hoito päätutkijan (PI) tarkastelun ja hyväksynnän kanssa
• Aiempi säteily sallittu (määrää ei rajoiteta); mitattavia vaurioita ei ehkä ole aiemmin säteilytetty
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/uL
• Verihiutaleet > 100 000/ul
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2 x normaalin yläraja (ULN); =< 5 x ULN, jos maksametastaasi
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN, ellei Gilbertin oireyhtymää ole maksan infiltraatio
• Kreatiniinipuhdistuman arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)

• Potilaat, joilla on aivometastaaseja, ovat sallittuja, jos:

  • Leptomeningeaalista sairautta ei ole
  • Kallonsisäinen sairaus on hallinnassa aikaisemmilla paikallisilla hoidoilla (kraniotomia, stereotaktinen radiokirurgia, koko aivojen säteilytys), kuten aivojen magneettikuvaus 4 viikkoa hoidon jälkeen osoittaa, ettei uutta kallonsisäistä sairautta ole
  • Vakaa tai laskeva steroidiannos, jos potilas sai = < 20 mg prednisonia tai sitä vastaavaa päivittäin
• Ibrutinibi tulee pitää vähintään 3–7 päivää ennen ja jälkeen leikkausta leikkauksen tyypistä ja verenvuotoriskistä riippuen
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 90 päivän ajan ibrutinibin hoidon päättymisen jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 90 päivää ibrutinibin hoidon päättymisen jälkeen
• Negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ibrutinibihoidon aloittamisesta hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP)
• Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
• Potilaat, joilla on autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä kortikosteroidihoitoa (ja jotka eivät aiemmin olleet kelvollisia saamaan systeemistä immunoterapiaa melanooman hoitoon), ovat sallittuja edellyttäen, että he eivät saa enempää kuin 20 mg päivittäistä annosta metyyliprednisolonia, prednisonia tai vastaavaa; tämä ei sisällä aiemmista melanooman immunoterapiahoidoista aiheutuneita autoimmuunisairauksia, jotka vaativat jatkuvaa kortikosteroidihoitoa (esim. autoimmuunikoliitti tai autoimmuunihepatiitti, joka saa kortikosteroideja)
• Halukas suostumaan pääsyyn tunnettuun arkistoituun kasvainkudokseseen (HUOMAA: osallistuvan alueen nimetty patologi TAI johtavan päätutkijan on kirjauduttava sisään varmistaakseen, että "riittävä" kasvain on saatavilla tuumorin kuvantamistutkimuksia varten [monivärinen immunofluoresenssi])
• Jos metastaattisen melanoomaleesion arkistoitua kasvainkudosta ei ole saatavilla TAI osallistuvan alueen nimetty patologi ei voi kirjautua sisään varmistaakseen, että olemassa olevasta arkistoidusta kasvainlohkosta on saatavilla "riittävä" kasvain tuumorikuvaustutkimusten tueksi, potilaiden on oltava valmiita suostumaan tutkimukseen. biopsia metastaattisen kasvainkudoksen keräämiseksi; tuoreen biopsiakudoksen kerääminen ei takaa ilmoittautumista, ellei osallistuvan alueen patologi ilmoita, että kasvainta on kerätty "riittävästi"
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Koehenkilöt, jotka eivät pysty sietämään BRAF-inhibiittori- ja/tai MEK-inhibiittorihoitoa näiden aineiden aiheuttaman luokan >= 2 toksisuuden vuoksi (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio [v]4.0) kasvainten vastaisesta vasteesta riippumatta, ovat kelvollisia sillä ehdolla. että: (a) toksisuus säilyi huolimatta muutoksesta kaksoishoidosta singlettihoitoon (eli samanaikaisesta BRAF-inhibitiosta plus MEK-estämisestä pelkkään BRAF-inhibitioon), (b) toksisuuden katsotaan johtuvan luokkavaikutuksesta, ja siksi siirtyminen yhdestä lääkkeestä toiseen on odotettavissa aiheuttaa samantyyppistä toksisuutta (esim. MEK-estäjän aiheuttamat silmätoksisuus tai sydämen toimintahäiriö), (c) lääkespesifiset toksisuudet, jotka eivät häviä vaihtamalla BRAF-inhibiittorista toiseen (ts. dabrafenibistä vemurafenibiin tai päinvastoin), voidaan ottaa mukaan numeroon 9922; toisin sanoen potilaiden sallitaan ilmoittautua NCI9922-tutkimukseen huolimatta siitä, että MAPK-inhibiittorihoitoihin ei ole edetty, sillä ehdolla, että MAPK-inhibiittoreista johtuvan asteen 2 tai korkeamman toksisuuden taso häviää 1. tai sitä alhaisemmaksi tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on limakalvon tai silmän primaarinen melanooma
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai immunoterapiaa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen sykliä 1 päivä 1; potilaat, joilla on ollut tyrosiinikinaasin estäjiä (kuten Braf- tai MEK-estäjät) 15 päivän sisällä syklistä 1 päivä 1
• Potilaat, jotka saavat muita biologisia, sytotoksisia tai tutkittavia aineita
• Aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ibrutinibi (hengitysvaikeudet, huulten turvotus, kutina tai ihottuma)
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat ja imettävät naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan ibrutinibillä
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, ovat kelvollisia; ellei potilaan erilaistumisklusterin (CD)4+ määrä ole alle laitoksen normaalin alarajan
• Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP), joka johtaa verihiutaleiden tai hemoglobiinin (Hgb) tason laskuun (tai mikä on todisteena) verihiutaleiden tai hemoglobiinin (Hgb) tason laskuun 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Verensiirrosta riippuvaisen trombosytopenian esiintyminen
• Päivittäisten kortikosteroidien tarve suurilla annoksilla (prednisoni >= 20 mg päivässä tai vastaava) on kielletty 28 päivää ennen ensimmäistä annosta ja ibrutinibihoidon aikana; lyhyt (enintään 7 päivää) ja jaksoittainen systeemisten kortikosteroidien käyttö muihin yleisiin sairauksiin (esim. esilääkitys röntgenkuvausta varten suonensisäisen [IV] kontrastiallergian, kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden [COPD] pahenemisen, myrkkymuratin jne. vuoksi) on sallittu
• Aiempi altistuminen ibrutinibille tai muille ITK-estäjille

• Aiempi pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta seuraavia:

  • Ei-melanoomaiset ihosyövät, ei-invasiivinen virtsarakon syöpä ja kohdunkaulan karsinooma in situ
  • Eturauhassyöpä, joka ei ole aktiivisessa systeemisessä hoidossa muulla kuin hormonihoidolla ja jolla on dokumentoitu havaitsematon eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) (< 0,2 ng/ml)
  • Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)/pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL), jos potilaalla on eristetty lymfosytoosi (Rai-aste O), eikä hän vaadi systeemistä hoitoa ("B"-oireiden, Richterin transformaation, lymfosyyttien kaksinkertaistumisajan [< 6 kuukautta], lymfadenopatian vuoksi tai hepatosplenomegalia)
  • Kaikentyyppisen karvasoluleukemian lymfooma, jos potilas ei saa aktiivista systeemistä hoitoa ja on täydellisessä remissiossa, mikä on todistettu PET/CT-skannauksista ja luuydinbiopsioista vähintään 3 kuukauden ajan
  • Aiemmin pahanlaatuinen kasvain edellyttäen, että potilas on saanut hoidon loppuun ja hänellä ei ole sairautta yli 2 vuoden ajan; jos potilaalla on ollut viimeisten 2 vuoden aikana jokin muu pahanlaatuinen kasvain, josta hän on ehkä parantunut kokonaan pelkällä leikkauksella, hänet voidaan katsoa otetun mukaan sillä ehdolla, että etämetastaattisen taudin kehittymisen riski perustuu American Joint Committee on Cancer (AJCC) -arvioon. lavastusjärjestelmä on alle 30 %
• Tällä hetkellä aktiivinen kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsematon rytmihäiriö, sydämen vajaatoiminta, mikä tahansa luokan 3 tai 4 sydänsairaus, kuten New York Heart Associationin toiminnallinen luokittelu on määritelty, tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Ei pysty nielemään kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan ja/tai estää imeytymistä ohutsuolesta, kuten imeytymishäiriö, ohutsuolen yli 3 jalkaa pitkien osien resektio tai huonosti hallittu tulehduksellinen suolistosairaus, joka vaikuttaa ohutsuoleen
• Tunnettu serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota; potilaat, jotka ovat hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiivisia, mutta antigeeninegatiivisia, tarvitsevat negatiivisen polymeraasiketjureaktion (PCR) ennen ilmoittautumista (HUOM: hepatiitti B -antigeeni- tai PCR-positiiviset potilaat suljetaan pois)
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Nykyinen hengenvaarallinen sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka voi tutkijan mielestä vaarantaa potilaan turvallisuuden tai vaarantaa tutkimuksen
• Sai antikoagulaatiohoitoa varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla viimeisten 28 päivän aikana ennen ibrutinibin ensimmäistä päivää; potilaat, joilla on familiaalisia koagulopaattisia sairauksia (esim. hemofilia, von Willebrandin tauti) ovat myös poissuljettuja; tarvittaessa koehenkilöiden on lopetettava kalaöljy- ja E-vitamiinilisän käyttö 7 päivän sisällä ennen ibrutinibihoidon aloittamista
• Potilaat, joilla on tiedossa maksan vajaatoiminta (esim. Child-Pugh-pisteet A [lievä], Child-Pugh-pisteet B [kohtalainen] tai Child-Pugh-pisteet C [vakava]) Child-Pugh-kriteerien mukaan
• Potilaat, jotka ovat saaneet vahvaa sytokromi P450 (CYP) 3A:n estäjää 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä ibrutinibiannosta, tai henkilöt, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa vahvalla CYP 450 3A:n estäjällä