Ibrutinib en el tratamiento de pacientes con melanoma cutáneo metastásico refractario

Criterios de inclusión:

• Melanoma primario cutáneo confirmado histológicamente; Se permite el melanoma metastásico de origen primario desconocido.
• Enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 10 mm (>= 1 cm) con espiral exploración por tomografía computarizada (TC), imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• Enfermedad en estadio IV
• Si tiene mutación BRAFV600, enfermedad refractaria documentada a al menos un inhibidor de BRAF (dabrafenib o vemurafenib) y/o un inhibidor de MEK (trametinib o cobimetinib), definida como progresión de la enfermedad medible según los criterios de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) mientras en tratamiento; los sujetos con intolerancia a los inhibidores de MAPK son elegibles si cumplen con los criterios
• Enfermedad refractaria documentada a al menos un inhibidor de PD1/PD-L1, definida como progresión de la enfermedad después de al menos 2 infusiones del mismo fármaco; El radiólogo institucional documentará la progresión radiográfica de la enfermedad en función de cualquier evidencia radiográfica (imágenes por resonancia magnética [IRM], tomografía computarizada [TC], tomografía por emisión de positrones [PET] u otras modalidades, etc.) de progresión de la enfermedad en dos radiografías separadas. evaluación de exploraciones obtenida con al menos 4 semanas de diferencia; este intervalo mínimo de 4 semanas es necesario para definir la resistencia al inhibidor de PD-1 en función de las imágenes; alternativamente, la progresión clínica de la enfermedad puede documentarse en el examen realizado por el investigador tratante
• La toxicidad relacionada con el tratamiento anterior se resolvió a =< grado 1 o al valor inicial, con la excepción de la alopecia y las toxicidades permanentes de grado =< 2 relacionadas con el tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario (p. PD-1/PD-L1, CTLA-4, CD40, LAG3) con la revisión y aprobación del investigador principal principal (PI)
• Se permite la radiación previa (sin restricción en la cantidad); las lesiones medibles pueden no haber sido irradiadas previamente
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/uL
• Plaquetas > 100.000/ul
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2 x límite superior normal (ULN); =< 5 x LSN, si metástasis hepática
• Bilirrubina total = < 1,5 x ULN a menos que esté presente el síndrome de Gilbert de infiltración de la enfermedad en el hígado
• Aclaramiento de creatinina tasa de filtración glomerular estimada (TFG) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)

• Los pacientes con metástasis cerebrales están permitidos siempre que:

  • No hay enfermedad leptomeníngea presente.
  • La enfermedad intracraneal está controlada por terapias locales previas (craneotomía, radiocirugía estereotáctica, irradiación de todo el cerebro), como lo demuestra la resonancia magnética del cerebro 4 semanas después del tratamiento que indica que no hay nueva enfermedad intracraneal
  • Dosis estable o decreciente de esteroides proporcionada al paciente con =< 20 mg de prednisona o su equivalente al día
• Ibrutinib debe suspenderse al menos de 3 a 7 días antes y después de la cirugía, según el tipo de cirugía y el riesgo de sangrado.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la administración de ibrutinib; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 90 días después de completar la administración de ibrutinib
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento con ibrutinib en mujeres en edad fértil (WOCBP)
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Los pacientes con enfermedades autoinmunes que requieren tratamiento con corticosteroides sistémicos (y que anteriormente no eran elegibles para recibir inmunoterapias sistémicas para el melanoma) pueden recibir una dosis diaria de metilprednisolona, ​​prednisona o su equivalente de 20 mg; esto no incluye enfermedades autoinmunes causadas por tratamientos previos de inmunoterapia para el melanoma que requieren un tratamiento continuo con corticosteroides (p. colitis autoinmune o hepatitis autoinmune que reciben corticosteroides)
• Dispuesto a dar su consentimiento para permitir el acceso a tejido tumoral de archivo conocido (NOTA: el patólogo designado del sitio participante O el investigador principal principal debe firmar para garantizar que haya "suficiente" tumor disponible para respaldar los estudios de imágenes tumorales [inmunofluorescencia multicolor])
• Si el tejido tumoral de archivo de una lesión de melanoma metastásico no está disponible O el patólogo designado del sitio participante no puede aprobar para garantizar que haya "suficiente" tumor disponible del bloque tumoral de archivo existente para respaldar los estudios de imágenes del tumor, los pacientes deben estar dispuestos a dar su consentimiento para someterse a una biopsia para recolectar tejido tumoral metastásico; la recolección de tejido de biopsia fresco no garantiza la inscripción, a menos que el patólogo del sitio participante firme que se ha recolectado "suficiente" tumor
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los sujetos que no pueden tolerar la terapia con inhibidores de BRAF y/o inhibidores de MEK debido a toxicidad de grado >= 2 (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] versión [v] 4.0) de estos agentes, independientemente de la respuesta antitumoral, son elegibles con la condición que: (a) las toxicidades persistieron a pesar del cambio del tratamiento doble al singlete (es decir, de la inhibición simultánea de BRAF más la inhibición de MEK a la inhibición de BRAF sola), (b) las toxicidades se atribuyen a un efecto de clase y, por lo tanto, se espera cambiar de un fármaco a otro para inducir el mismo tipo de toxicidad (p. toxicidades oculares o disfunción cardíaca del inhibidor de MEK), (c) toxicidades específicas del fármaco que no se resuelven con el cambio de un inhibidor de BRAF a otro (es decir, dabrafenib a vemurafenib, o viceversa), serán elegibles para inscripción en 9922; en otras palabras, los pacientes podrán inscribirse en el estudio NCI9922 a pesar de la falta de progresión a los tratamientos con inhibidores de MAPK, con la condición de que las toxicidades de grado 2 o superior atribuidas a los inhibidores de MAPK se resuelvan a grado 1, o menos, en el momento de la inscripción en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con melanoma de mucosa u ocular primario
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1; pacientes que han tenido inhibidores de la tirosina quinasa (como inhibidores de Braf o MEK) dentro de los 15 días del ciclo 1 día 1
• Pacientes que están recibiendo otros agentes biológicos, citotóxicos o en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib (dificultad para respirar, hinchazón de labios, picazón o erupción)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con ibrutinib
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral combinada son elegibles; a menos que el conteo del grupo de diferenciación (CD) 4+ del paciente esté por debajo del límite inferior normal institucional
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) que resulta en (o como se evidencia por) niveles de plaquetas o hemoglobina (Hgb) en disminución dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Presencia de trombocitopenia dependiente de transfusiones
• Se prohíbe la necesidad de corticosteroides diarios en dosis altas (prednisona >= 20 mg diarios o equivalente) desde 28 días antes de la primera dosis y durante el tratamiento con ibrutinib; uso breve (hasta 7 días) y episódico de corticosteroides sistémicos para otras condiciones generales (p. se permite la premedicación para imágenes radiográficas debido a alergia al contraste intravenoso [IV], exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], hiedra venenosa, etc.)
• Exposición previa a ibrutinib u otros inhibidores de ITK

• Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de lo siguiente:

  • Cánceres de piel no melanoma, cáncer de vejiga no invasivo y carcinoma in situ del cuello uterino
  • Cáncer de próstata que no esté bajo tratamiento sistémico activo que no sea terapia hormonal y con antígeno prostático específico (PSA) indetectable documentado (< 0,2 ng/mL)
  • Leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL) siempre que el paciente tenga linfocitosis aislada (estadio O de Rai) y no requiera tratamiento sistémico (para síntomas "B", transformación de Richter, tiempo de duplicación de linfocitos [< 6 meses], linfadenopatía o hepatoesplenomegalia)
  • Linfoma de cualquier tipo de leucemia de células pilosas siempre que el paciente no esté en tratamiento sistémico activo y esté en remisión completa, como lo demuestran las exploraciones PET/CT y las biopsias de médula ósea durante al menos 3 meses
  • Antecedentes de malignidad siempre que el paciente haya completado el tratamiento y esté libre de enfermedad durante >= 2 años; si el paciente tuvo otra neoplasia maligna en los últimos 2 años de la que pudo haberse curado por completo solo con cirugía, se puede considerar su inscripción con la condición de que el riesgo de desarrollo de enfermedad metastásica a distancia se base en el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) el sistema de clasificación es inferior al 30 %
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis con el fármaco del estudio.
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal y/o que inhibe la absorción del intestino delgado, como síndrome de malabsorción, resección de porciones del intestino delgado de más de 3 pies o enfermedad inflamatoria intestinal mal controlada que afecta el intestino delgado
• Estado serológico conocido que refleja una infección activa por hepatitis B o C; los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos, pero antígeno negativo, necesitarán una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción (NOTA: los pacientes con antígeno de hepatitis B o PCR positivo serán excluidos)
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Enfermedad actual potencialmente mortal, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente o poner en riesgo el estudio.
• Recibió tratamiento anticoagulante con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes en los últimos 28 días antes del día 1 de ibrutinib; pacientes con enfermedades coagulopáticas familiares (p. hemofilia, enfermedad de von Willebrand) también están excluidas; si corresponde, los sujetos deben suspender los suplementos de aceite de pescado y vitamina E dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia con ibrutinib
• Sujetos con insuficiencia hepática conocida (es decir, Puntuación de Child-Pugh A [leve], puntuación de Child-Pugh B [moderada] o puntuación de Child-Pugh C [grave]) según los criterios de Child-Pugh
• Sujetos que recibieron un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A en los 7 días anteriores a la primera dosis de ibrutinib o sujetos que requieren tratamiento continuo con un inhibidor potente del CYP 450 3A