Ibrutinib til behandling af patienter med refraktært metastatisk kutan melanom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet melanom af kutan primær; metastatisk melanom fra ukendt primær er tilladt
• Målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiral computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse
• Stadie IV sygdom
• Hvis BRAFV600-mutant, dokumenteret refraktær sygdom til mindst én BRAF-hæmmer (dabrafenib eller vemurafenib) og/eller en MEK-hæmmer (trametinib eller cobimetinib), defineret som progression af målbar sygdom i henhold til kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST), mens om behandling; forsøgspersoner med MAPK-hæmmer-intolerance er kvalificerede, hvis de opfylder kriterierne
• Dokumenteret sygdomsrefraktær over for mindst én PD1/PD-L1-hæmmer, defineret som sygdomsprogression efter mindst 2 infusioner af det samme lægemiddel; radiografisk sygdomsprogression vil blive dokumenteret af den institutionelle radiolog baseret på eventuelle radiografiske beviser (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], computertomografi [CT], positronemissionstomografi [PET] eller andre modaliteter osv.) for sygdomsprogression på to separate radiografiske scanningsvurdering opnået med mindst 4 ugers mellemrum; dette minimum 4-ugers interval er påkrævet for at definere PD-1-hæmmerresistens baseret på billeddannelse; alternativt kan klinisk sygdomsprogression dokumenteres ved undersøgelse af den behandlende investigator
• Tidligere behandlingsrelateret toksicitet forsvandt til =< grad 1 eller baseline med undtagelse af alopeci og permanent grad =< 2 toksicitet relateret til tidligere immun checkpoint-hæmmerbehandling (f.eks. PD-1/PD-L1, CTLA-4, CD40, LAG3) behandling med gennemgang og godkendelse af den ledende principal investigator (PI)
• Forudgående stråling tilladt (ingen begrænsning på mængden); målbare læsioner er muligvis ikke tidligere bestrålet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.500/uL
• Blodplader > 100.000/uL
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2 x øvre normalgrænse (ULN); =< 5 x ULN, hvis levermetastaser
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN, medmindre Gilberts syndrom eller sygdomsinfiltration af leveren er til stede
• Kreatininclearance estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)

• Patienter med hjernemetastaser er tilladt, forudsat at:

  • Der er ingen leptomeningeal sygdom
  • Intrakraniel sygdom kontrolleres af tidligere lokale terapier (kraniotomi, stereotaktisk radiokirurgi, helhjernebestråling), som påvist af hjerne-MRI 4 uger efter behandling, hvilket indikerer ingen ny intrakraniel sygdom
  • Stabil eller faldende dosis af steroider givet patienten på =< 20 mg prednison eller tilsvarende dagligt
• Ibrutinib bør holdes mindst 3 til 7 dage før og efter operationen, afhængigt af typen af ​​operation og risikoen for blødning
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i 90 dage efter afslutning af ibrutinib-administration; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 90 dage efter afslutning af ibrutinib-administration
• Negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter behandlingsstart med ibrutinib hos kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)
• Evne til at sluge oral medicin
• Patienter med autoimmun sygdom, der kræver systemisk kortikosteroidbehandling (og tidligere ikke var berettiget til at modtage systemisk immunterapi mod melanom) er tilladt på betingelse af, at de ikke får mere end 20 mg daglig dosis methylprednisolon, prednison eller tilsvarende; dette inkluderer ikke autoimmune sygdomme forårsaget af tidligere immunterapibehandlinger for melanom, der kræver løbende behandling med kortikosteroider (f. autoimmun colitis eller autoimmun hepatitis, der modtager kortikosteroider)
• Villig til at give samtykke til at tillade adgang til kendt arkivtumorvæv (BEMÆRK: udpeget patolog fra det deltagende sted ELLER ledende hovedforsker skal melde fra for at sikre, at "tilstrækkelig" tumor skal være tilgængelig til støtte for tumorbilleddannelsesundersøgelser [multi-farve immunfluorescens])
• Hvis arkivtumorvæv fra en metastatisk melanomlæsion ikke er tilgængelig ELLER udpeget patolog fra det deltagende sted ikke kan melde fra for at sikre, at "tilstrækkelig" tumor er tilgængelig fra eksisterende arkivtumorblok til støtte for tumorbilleddannelsesundersøgelser, skal patienterne være villige til at give samtykke til at gennemgå en biopsi til opsamling af metastatisk tumorvæv; indsamling af frisk biopsivæv garanterer ikke tilmelding, medmindre patologen fra det deltagende sted underskriver, at "tilstrækkelig" tumor er blevet indsamlet
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at tolerere behandling med BRAF-hæmmere og/eller MEK-hæmmere på grund af grad >= 2 toksicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]4.0) fra disse midler, uanset antitumorrespons, er kvalificerede på betingelse at: (a) toksiciteter varede på trods af ændring fra dublet- til singletbehandling (dvs. fra samtidig BRAF-hæmning plus MEK-hæmning til BRAF-hæmning alene), (b) toksiciteter tilskrives en klasseeffekt, og derfor forventes skift fra et lægemiddel til et andet at inducere den samme type toksicitet (f. okulær toksicitet eller hjertedysfunktion fra MEK-hæmmer), (c) lægemiddelspecifikke toksiciteter, der ikke forsvinder ved skift fra en BRAF-hæmmer til en anden (dvs. dabrafenib til vemurafenib, eller omvendt), vil være berettiget til optagelse i 9922; med andre ord vil patienter få lov til at melde sig ind i NCI9922-studiet på trods af manglende progression til MAPK-hæmmerbehandlinger, på betingelse af, at grad 2 eller højere toksiciteter tilskrevet MAPK-hæmmere forsvinder til grad 1 eller mindre på tidspunktet for studietilmeldingen

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med melanom i slimhinde eller okulær primær
• Patienter, der har haft kemoterapi eller immunterapi inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) eller strålebehandling inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1; patienter, der har haft tyrosinkinasehæmmere (såsom Braf- eller MEK-hæmmere) inden for 15 dage efter cyklus 1 dag 1
• Patienter, der får andre biologiske, cytotoksiske eller forsøgsmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ibrutinib (åndedrætsbesvær, hævelse af læberne, kløe eller udslæt)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med ibrutinib
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi er kvalificerede; medmindre patientens cluster of differentiation (CD)4+ tal er under den institutionelle nedre grænse for normal
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), der resulterer i (eller som det fremgår af) faldende blodplade- eller hæmoglobinniveauer (Hgb) inden for de 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Tilstedeværelse af transfusionsafhængig trombocytopeni
• Behov for daglige kortikosteroider i høje doser (prednison >= 20 mg dagligt eller tilsvarende) er forbudt fra 28 dage før første dosis og under behandling med ibrutinib; kortvarig (op til 7 dage) og episodisk brug af systemiske kortikosteroider til andre generelle tilstande (f.eks. præmedicinering til røntgenbillede på grund af intravenøs [IV] kontrastallergi, kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL] eksacerbation, gift vedbend osv.) er tilladt
• Tidligere eksponering for ibrutinib eller andre ITK-hæmmere

• Anamnese med tidligere malignitet, med undtagelse af følgende:

  • Ikke-melanom hudkræft, ikke-invasiv blærekræft og karcinom in situ i livmoderhalsen
  • Prostatacancer ikke under aktiv systemisk behandling ud over hormonbehandling og med dokumenteret upåviselig prostataspecifikt antigen (PSA) (< 0,2 ng/ml)
  • Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/lille lymfocytisk lymfom (SLL), forudsat at patienten har isoleret lymfocytose (Rai stadium O), og ikke kræver systemisk behandling (for "B"-symptomer, Richters transformation, lymfocytfordoblingstid [< 6 måneder], lymfadenopati eller hepatosplenomegali)
  • Lymfom af enhver form for hårcelleleukæmi, forudsat at patienten ikke er i aktiv systemisk behandling og er i fuldstændig remission, som det fremgår af PET/CT-scanninger og knoglemarvsbiopsier i mindst 3 måneder
  • Anamnese med malignitet, forudsat at patienten har afsluttet behandlingen og er fri for sygdom i >= 2 år; hvis patienten har haft anden malignitet inden for de sidste 2 år, hvorfra han kan være blevet fuldstændig helbredt ved kirurgi alene, kan han anses for at være indskrevet på betingelse af, at risikoen for udvikling af fjernmetastatisk sygdom baseret på American Joint Committee on Cancer (AJCC) iscenesættelsessystem er mindre end 30 %
• Aktuelt aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret arytmi, kongestiv hjertesvigt, enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom, som defineret af New York Heart Association Functional Classification, eller historie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis med undersøgelseslægemidlet
• Ude af stand til at sluge kapsler eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen og/eller hæmmer tyndtarmens absorption, såsom malabsorptionssyndrom, resektion af dele af tyndtarmen, der er større end 3 fod, eller dårligt kontrolleret inflammatorisk tarmsygdom, der påvirker tyndtarmen
• Kendt serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion; Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, men antigen-negative, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding (BEMÆRK: hepatitis B-antigen eller PCR-positive patienter vil blive udelukket)
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning
• Aktuel livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere patientens sikkerhed eller bringe undersøgelsen i fare
• Modtaget antikoagulationsbehandling med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister inden for de sidste 28 dage før dag 1 af ibrutinib; patienter med familiære koagulopatiske sygdomme (f. hæmofili, von Willebrands sygdom) er også udelukket; hvis det er relevant, skal forsøgspersonerne seponere med fiskeolie og E-vitamintilskud inden for 7 dage før påbegyndelse af ibrutinib-behandling
• Personer med kendt leverinsufficiens (dvs. Child-Pugh score A [mild], Child-Pugh score B [moderat] eller Child-Pugh score C [alvorlig]) ifølge Child-Pugh kriterier
• Forsøgspersoner, der modtog en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A-hæmmer inden for 7 dage før den første dosis af ibrutinib, eller forsøgspersoner, som kræver kontinuerlig behandling med en stærk CYP 450 3A-hæmmer