特発性肺線維症におけるリスク層別化スコアの検証

これは、間質性肺疾患 (ILD) の 2 つの大規模な三次紹介センター (ロンドン、カナダおよびローマ、イタリア) を含む観察的、国際的、前向きコホート研究です。 米国胸部学会/欧州呼吸器学会の基準に基づいて新たに IPF と診断された患者のみが研究に含まれます。

さらなる包含ステップとして、外科的肺生検 (SLB) を受けなかったすべての患者について、ILD の専門知識を持つ 3 人の胸部放射線科医のパネルが各 HRCT を検査し、3 人中少なくとも 2 人が同意する場合、患者が含まれます。確率的/明確な UIP のパターン。 SLBを受けた患者の場合、ILDの専門知識を持つ3人の肺病理学者のパネルが各生検を検査し、3人のうち少なくとも2人が可能性/明確なUIPのパターンに同意する場合、患者が含まれます。

ILDのすべての既知の原因（職業、環境、家庭での暴露、薬物誘発性肺毒性、結合組織病）は、患者が研究に含まれるように慎重に除外されます。 参加センターで新たにIPFと診断された患者のみが研究に含まれます。 考慮される併存症には、（関連する肺高血圧症[APH]、右心カテーテル法[RHC]が証明されている場合のみ）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、冠動脈疾患（CAD）、左心機能障害（LHD）、および睡眠時無呼吸（ SA)。

開発コホートと検証コホートが研究に含まれます。 両方のコホートで。 最初の訪問時 (診断時) およびその後の各訪問時、4 か月間隔で、3 年間、Medical Research Council 呼吸困難スコア (MRCDS)、肺機能検査 (PFT) (最初の 1 秒間の強制呼気量) [FEV1]、一酸化炭素の FVC および拡散肺容量 [DLCO])、および 6MWD が記録されます。 前述のように、予測される 6MWD % が計算されます。

次のイベントが研究に記録されます。死亡。肺移植 (LTx) 紹介; LTx;急性増悪 (AE);呼吸器系の原因による入院;抗線維化療法の開始、停止、および切り替え;在宅酸素療法の開始;理学療法プログラムの登録の開始と停止。疾患の進行（副次評価項目を参照）。

RISE は、前述のように、1 から 3 のスケールで最初に計算されます。 ただし、修正および改良されたバージョンの RISE も考慮されます。どちらも、元のバージョンの CPI の代わりに CALIPER で改訂された複合生理学的指数 (CPI) を使用し、新しい 1 ～ 4 スケールを使用して、より適切な層別化を可能にする可能性があります。死亡リスクのために。 RISE の以前のバージョンよりも優れている場合は、修正されたバージョンが検証のためにテストされます。

患者は、診断および登録時から3年間、前向きに追跡されます。 PFT と 6MWD は、参加センターを訪問するたびに、4 か月間隔で取得されます。 すべての多次元スコアは、各訪問に対応する 4 か月間隔で計算されます。 2 回目の HRCT は、2 年間の来院時に、または臨床的に必要な場合はそれよりも早く、臨床医の裁量により取得されます。 HRCT 線維症スコアは、2 回目のスキャンで再計算されます。 呼吸器系の原因による死亡、LTx、AE、および入院が記録されます。 すべてのプロトコル違反 (訪問の欠落、訪問の遅延、個々の訪問で得られなかったデータ) は体系的に記録されます。 治療過程のすべての中断または変更、および追加の在宅酸素療法の開始が記録されます。 利用可能な場合、RHC からの血行動態データが考慮されます。 IPF における APH の存在を予測する上で 2D 心エコー図だけでは信頼できないため、それらは考慮されません。

研究期間の終わりに、ベースラインRISEとRISEの縦方向の変化の両方が死亡率の予測因子としてテストされます。 診断時の年齢、症状の発症から診断までの時間（月）、性別、体格指数、喫煙歴（パック年）、FVC、DLCO、6MWDなど、他の個々の変数も死亡率の予測因子としてテストされます。 (メートルおよび予測される %)、診断時の HRCT 視覚線維症スコア、およびその他の多次元スコア (Gender-Age-Physiology [GAP]、CPI、死亡リスク スコアリング システム [MRSS])。 検証コホートでは、開発コホートで得られた結果の確認と検証を行います。

患者の選択 選択基準 ATS/ERS 基準に基づく IPF の新しい診断は、地域の学際的議論 (MDD) によって確認されました。 ILD の専門知識を持つ 3 人の胸部放射線科医の委員会が各 HRCT をレビューし、少なくとも 3 人中 2 人が推定/確定 UIP のパターンに同意する場合、患者が含まれます。 ILD の専門知識を持つ 3 人の肺病理学者のパネルが各 SLB をレビューし、3 人中少なくとも 2 人が推定/確定 UIP のパターンに同意する場合、患者が含まれます。

除外基準 IPF以外のILD IPFの以前の（新規ではなく）診断 胸部放射線科医または肺病理学者のパネルによって決定された除外 年齢18歳未満 インフォームドコンセントを提供できない患者

MRC 呼吸困難スコア、肺機能検査、および 6 分間歩行検査 「呼吸困難または呼吸困難の不快な感覚」として定義される呼吸困難は、認識された呼吸障害を具体的に測定する MRCDS を使用して評価されました24。 この尺度は、日常活動に対する息切れの影響を評価します。 PFT と 6 分間歩行テスト (6MWT) は、それぞれ ERS/ATS ガイドラインと ATS ガイドラインに従って実行されました。 参照方程式を使用して、予測される 6MWD パーセント (% pred) を計算しました。

高解像度胸部 CT スキャン HRCT の定量的線維症スコアは、診断時および繰り返しの HRCT で取得されます。 スコアは、前述のように 12 胸部放射線科医のそれぞれによって計算され、その後、スコアの平均が計算されます。 観察者間の変動性が評価されます。 冠動脈石灰化の存在および重症度は、存在しない、軽度、中等度または重度として評価されます。

縦断的フォローアップ 診断後、患者は開発コホートと検証コホートの両方で 3 年間、4 か月間隔で診察を受けます。 各訪問で、MRCDS、PFT、および 6MWT が取得されます。 患者は、臨床医の裁量により、より頻繁に診察を受けることができます。 3 年間のフォローアップ期間の完了後、LTx なしでまだ生きている患者は、必要な募集が完了するまで定期的に追跡され続けます。これは、長期フォローアップが副次的エンドポイントの一部であるためです。

統計分析とサンプルサイズの計算 値は平均±標準偏差で表されます。 Kolmogorov-Smirnov 検定は、分布分析に使用されます。 胸部放射線科医と肺病理学者の間の観察者間の変動性は、加重カッパ係数で評価されます29。 生存者と非生存者の比較は、適切な場合、対応のない t 検定またはマンホイットニーの U 検定を使用して行われます。 RISE に含まれる予測変数の分散膨張係数は、多重共線性の可能性を排除し、変数が本当に独立していることを示すために計算されます30。 エンドポイントに対するさまざまな変数の最適なカットオフ値は、受信者動作特性分析を使用して評価されます。 コックス比例ハザード回帰分析を使用して、生存状態を予測する重要な変数を特定します。 結果は、観察期間中に特定の特性の結果として死亡する相対リスクを表すハザード比として要約されます。 単変量解析 (p<0.05) によって選択された変数は、多変量 Cox 回帰分析で評価されます。 患者が LTx のリストに登録されると、死亡と LTx が競合するイベントになります。 LTx 評価を受ける患者集団における LTx と死亡の競合リスクを説明するために、Fine-Gray 競合リスク回帰分析も使用して、独立した生存状態を予測する重要な変数を特定します。 結果は、LTx の前に死亡する相対リスクを表す部分分布ハザード比として要約されます。 生存率は、Kaplan-Meier 曲線とログランク検定を使用してさらに評価されます。