Validação do Escore de Estratificação de Risco na Fibrose Pulmonar Idiopática

Este é um estudo de coorte observacional, internacional e prospectivo, incluindo 2 grandes centros terciários de referência para doença pulmonar intersticial (DPI) (Londres, Canadá e Roma, Itália). Somente pacientes recém-diagnosticados com FPI com base nos critérios da American Thoracic Society/European Respiratory Society e discussão multidisciplinar local serão incluídos no estudo.

Como uma etapa adicional de inclusão, para todos os pacientes que não foram submetidos a uma biópsia pulmonar cirúrgica (SLB), um painel de 3 radiologistas torácicos com experiência em DPI examinará cada TCAR e os pacientes serão incluídos, se pelo menos 2 de 3 concordarem com uma padrão de PIU provável/definida. Para pacientes submetidos a SLB, um painel de 3 patologistas pulmonares com experiência em DPI examinará cada biópsia e os pacientes serão incluídos se pelo menos 2 de 3 concordarem com um padrão de PIU provável/definitiva.

Todas as causas conhecidas de DPI (exposições ocupacionais, ambientais, domésticas; toxicidade pulmonar induzida por drogas; doença do tecido conjuntivo) serão cuidadosamente excluídas para que o paciente seja incluído no estudo. Apenas os pacientes recém-diagnosticados com FPI nos centros participantes serão incluídos no estudo. As comorbidades consideradas incluirão (hipertensão pulmonar associada [APH], somente se o cateterismo cardíaco direito [RHC] for comprovado), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença arterial coronariana (DAC), disfunção cardíaca esquerda (LHD) e apneia do sono ( SA).

Uma coorte de desenvolvimento e uma coorte de validação serão incluídas no estudo. Em ambas as coortes. na primeira visita (momento do diagnóstico) e em cada visita subsequente em intervalos de 4 meses, por um período de 3 anos, Medical Research Council Dyspnea Score (MRCDS), testes de função pulmonar (PFTs) (volume expiratório forçado durante o primeiro segundo [FEV1], FVC e capacidade pulmonar de difusão para monóxido de carbono [DLCO]) e 6MWD serão registrados. 6MWD % previsto será calculado, conforme descrito anteriormente.

Serão registrados no estudo os seguintes eventos: óbito; encaminhamento para transplante pulmonar (LTx); Lx; exacerbação aguda (EAs); internação por causas respiratórias; iniciar, parar e trocar de terapia antifibrótica; início de oxigenoterapia domiciliar suplementar; início e término de inscrições em programas de fisioterapia; progressão da doença (ver parâmetros secundários).

O RISE será calculado primeiro, conforme descrito anteriormente, em uma escala de 1 a 3. No entanto, uma versão modificada e aprimorada do RISE também será considerada, usando o índice fisiológico composto (CPI) revisado pelo CALIPER em vez da versão original do CPI e com uma nova escala de 1 a 4, que pode permitir uma melhor estratificação para risco de mortalidade. Se for superior à versão anterior do RISE, a versão modificada será testada para validação.

Os pacientes serão acompanhados prospectivamente por um período de 3 anos a partir do momento do diagnóstico e inscrição. PFTs e 6MWD serão obtidos em intervalos de 4 meses, em cada visita nos centros participantes. Todas as pontuações multidimensionais serão calculadas em intervalos de 4 meses correspondentes a cada visita. Uma 2ª TCAR será obtida na visita de 2 anos, ou antes, se clinicamente indicado, e a critério dos médicos. O escore de fibrose da TCAR será então recalculado na 2ª varredura. Serão registrados óbitos, LTx, EAs e internações por causas respiratórias. Todas as violações do protocolo (visitas perdidas, visitas atrasadas, dados não obtidos em visitas individuais) serão sistematicamente registradas. Cada interrupção ou mudança no curso da terapia, bem como o início da oxigenoterapia domiciliar suplementar, serão registrados. Quando disponíveis, os dados hemodinâmicos dos RHCs serão considerados. Como os ecocardiogramas 2D sozinhos não são confiáveis ​​para prever a presença de APH na FPI, eles não serão considerados.

No final do período do estudo, tanto o RISE basal quanto as alterações longitudinais do RISE serão testados como preditores de mortalidade. Outras variáveis ​​individuais também serão testadas como preditores de mortalidade, incluindo idade no momento do diagnóstico, tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico (meses), sexo, índice de massa corporal, histórico de tabagismo (maços-anos), CVF, DLCO, 6MWD (metros e % previsto), pontuação de fibrose visual da TCAR no momento do diagnóstico e outras pontuações multidimensionais (Gênero-Idade-Fisiologia [GAP], CPI, Sistema de Pontuação de Risco de Mortalidade [MRSS]). Na coorte de validação, buscaremos confirmar e validar os resultados obtidos na coorte de desenvolvimento.

SELEÇÃO DE PACIENTES Critérios de inclusão Um novo diagnóstico de FPI com base nos critérios ATS/ERS, confirmado por discussão multidisciplinar local (MDD). Um painel de 3 radiologistas torácicos com experiência em DPI revisará cada TCAR e os pacientes serão incluídos se pelo menos 2 de 3 concordarem com um padrão de PIU provável/definida. Um painel de 3 patologistas pulmonares com experiência em DPI revisará cada SLB e os pacientes serão incluídos, se pelo menos 2 de 3 concordarem com um padrão de PIU provável/definida.

Critérios de exclusão DPI diferente de FPI Diagnóstico anterior (em vez de novo) de FPI Exclusão determinada pelo painel de radiologistas torácicos ou patologistas pulmonares Idade <18 anos Paciente incapaz de fornecer consentimento informado

Escore de dispneia do MRC, testes de função pulmonar e teste de caminhada de 6 minutos A dispneia, definida como "a sensação desagradável de respiração difícil ou difícil" foi avaliada usando o MRCDS, que mede especificamente a incapacidade respiratória percebida24. Esta escala gradua o efeito da falta de ar nas atividades diárias. Os PFTs e o teste de caminhada de 6 minutos (6MWT) foram realizados de acordo com as diretrizes da ERS/ATS e da ATS, respectivamente. Uma equação de referência foi usada para calcular a porcentagem prevista de 6MWD (% pred).

TC de tórax de alta resolução Um escore quantitativo de fibrose na TCAR será obtido no momento do diagnóstico e na TCAR repetida. O escore será calculado conforme descrito anteriormente12 por cada um dos radiologistas torácicos, sendo então calculada a média dos escores. A variabilidade interobservador será avaliada. A presença e a gravidade das calcificações coronarianas serão avaliadas como ausentes, leves, moderadas ou graves.

Seguimento longitudinal Após o diagnóstico, os pacientes são vistos em intervalos de 4 meses, por um período de 3 anos, tanto na coorte de desenvolvimento quanto na coorte de validação. Em cada visita, MRCDS, PFTs e 6MWT serão obtidos. Os pacientes podem ser vistos com mais frequência a critério do médico. Após a conclusão do período de acompanhamento de 3 anos, os pacientes que ainda estiverem vivos sem um LTx continuarão a ser acompanhados regularmente até que o recrutamento necessário seja concluído, pois o acompanhamento de longo prazo faz parte dos desfechos secundários.

Análise estatística e cálculo do tamanho da amostra Os valores serão expressos como média ± desvio padrão. O teste de Kolmogorov-Smirnov será utilizado para análise da distribuição. A variabilidade interobservador entre radiologistas torácicos e patologistas pulmonares será avaliada com coeficientes kappa ponderados29. As comparações entre sobreviventes e não sobreviventes serão feitas com o teste t não pareado ou com o teste U de Mann-Whitney, quando apropriado. Fatores de inflação de variância das variáveis ​​preditoras incluídas no RISE serão calculados para descartar a possibilidade de multicolinearidade e demonstrar que as variáveis ​​são verdadeiramente independentes30. O valor de corte ideal para diferentes variáveis ​​para endpoints será avaliado usando a análise das características operacionais do receptor. A análise de regressão de riscos proporcionais de Cox será usada para identificar variáveis ​​significativas que preveem o status de sobrevivência. Os resultados serão resumidos como taxas de risco, representando o risco relativo de morrer como resultado de uma característica específica durante o período de observação. As variáveis ​​selecionadas via análise univariada (p<0,05) serão avaliadas na análise multivariada de regressão de Cox. Depois que os pacientes são listados para LTx, a morte e o LTx tornam-se eventos concorrentes. Para contabilizar os riscos competitivos de LTx e morte em uma população de pacientes submetidos à avaliação de LTx, a análise de regressão de risco competitivo Fine-Gray também será usada para identificar variáveis ​​significativas que preveem o status de sobrevivência independente. Os resultados serão resumidos como taxas de risco de subdistribuição, representando o risco relativo de morte antes do LTx. A sobrevida será ainda avaliada usando curvas de Kaplan-Meier e o teste de log-rank.