Валидация шкалы стратификации риска при идиопатическом легочном фиброзе

Это обсервационное международное проспективное когортное исследование, включающее 2 крупных третичных справочных центра по интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ) (Лондон, Канада и Рим, Италия). В исследование будут включены только пациенты с впервые диагностированной ИЛФ на основании критериев Американского торакального общества/Европейского респираторного общества и местного многодисциплинарного обсуждения.

В качестве дополнительного шага включения для всех пациентов, которым не была проведена хирургическая биопсия легкого (SLB), группа из 3 рентгенологов грудной клетки с опытом работы с ILD будет исследовать каждую HRCT, и пациенты будут включены, если по крайней мере 2 из 3 согласятся на образец вероятного/определенного UIP. Для пациентов, перенесших SLB, группа из 3 патологов легких с опытом работы с ILD исследует каждую биопсию, и пациенты будут включены, если по крайней мере 2 из 3 согласятся с моделью вероятного/определенного UIP.

Все известные причины ИЗЛ (профессиональные, экологические, бытовые воздействия, лекарственная токсичность легких, заболевания соединительной ткани) будут тщательно исключены для включения пациента в исследование. В исследование будут включены только пациенты, впервые диагностированные с ИЛФ в участвующих центрах. Рассматриваемые сопутствующие заболевания будут включать (сопутствующую легочную гипертензию [АРГ], только если доказана катетеризация правых отделов сердца [RHC]), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), болезнь коронарных артерий (ИБС), дисфункцию левых отделов сердца (ЛПС) и апноэ во сне. СА).

В исследование будут включены группа разработки и группа проверки. В обеих когортах. при первом посещении (время постановки диагноза) и при каждом последующем посещении с интервалом в 4 месяца, в течение 3 лет, шкала оценки одышки Совета медицинских исследований (MRCDS), тесты функции легких (PFT) (объем форсированного выдоха в течение первой секунды [ОФВ1], ФЖЕЛ и диффузионная способность легких для угарного газа [DLCO]), и 6MWD будут зарегистрированы. Прогнозируемый 6MWD % будет рассчитываться, как описано ранее.

В ходе исследования будут регистрироваться следующие события: смерть; направление на трансплантацию легких (LTx); LTx; острое обострение (AEs); госпитализация по поводу респираторных заболеваний; начало, остановку и смену антифибротической терапии; начало дополнительной домашней оксигенотерапии; начало и окончание набора на физиотерапевтические программы; прогрессирование заболевания (см. вторичные конечные точки).

Сначала будет рассчитан RISE, как описано выше, по шкале от 1 до 3. Тем не менее, также будет рассмотрена модифицированная и улучшенная версия RISE, использующая пересмотренный составной физиологический индекс (CPI) CALIPER вместо исходной версии CPI и новую шкалу от 1 до 4, которая может обеспечить лучшую стратификацию. на риск смертности. Если предыдущая версия RISE превосходит предыдущую, модифицированная версия будет протестирована для проверки.

Пациенты будут наблюдаться проспективно в течение 3 лет с момента постановки диагноза и включения в исследование. PFT и 6MWD будут получать с интервалом в 4 месяца при каждом посещении участвующих центров. Все многомерные оценки будут рассчитываться с интервалом в 4 месяца, соответствующим каждому посещению. 2-й HRCT будет проведен при посещении через 2 года или раньше, если это будет клинически показано, и по усмотрению клиницистов. Затем оценка фиброза HRCT будет пересчитана на втором сканировании. Будут регистрироваться случаи смерти, LTx, AE и госпитализации по респираторным причинам. Все нарушения протокола (пропущенные визиты, отложенные визиты, данные, не полученные при индивидуальных посещениях) будут систематически регистрироваться. Каждое прерывание или изменение курса терапии, а также начало дополнительной домашней оксигенотерапии будут регистрироваться. При наличии будут учитываться гемодинамические данные RHC. Поскольку 2D эхокардиограммы сами по себе ненадежны для прогнозирования наличия АГ при ИЛФ, они не будут рассматриваться.

В конце периода исследования как исходный уровень RISE, так и продольные изменения RISE будут протестированы в качестве предикторов смертности. Другие индивидуальные переменные также будут тестироваться в качестве предикторов смертности, включая возраст на момент постановки диагноза, время между появлением симптомов и диагнозом (месяцы), пол, индекс массы тела, историю курения (пачка-годы), ФЖЕЛ, DLCO, 6MWD. (метры и % прогнозируемых), оценка визуального фиброза HRCT на момент постановки диагноза и другие многомерные оценки (пол-возраст-физиология [GAP], CPI, система оценки риска смертности [MRSS]). В когорте валидации мы будем стремиться подтвердить и утвердить результаты, полученные в когорте разработки.

ОТБОР ПАЦИЕНТОВ Критерии включения Новый диагноз ИЛФ, основанный на критериях ATS/ERS, подтвержденный местным междисциплинарным обсуждением (MDD). Группа из 3 рентгенологов грудной клетки с опытом работы с ИЗЛ рассмотрит каждую КТВР, и пациенты будут включены, если по крайней мере 2 из 3 согласятся с моделью вероятного/определенного UIP. Группа из 3 пульмонологов с опытом работы с ИЗЛ рассмотрит каждый SLB, и пациенты будут включены, если по крайней мере 2 из 3 согласятся с моделью вероятного/определенного UIP.

Критерии исключения ИЗЛ, кроме ИЛФ Предыдущий (а не новый) диагноз ИЛФ Исключение определяется группой рентгенологов грудной клетки или патологов легких Возраст <18 лет Пациент не может дать информированное согласие

Одышка по шкале MRC, тесты функции легких и тест с 6-минутной ходьбой Одышку, определяемую как «неприятное ощущение затрудненного или затрудненного дыхания», оценивали с помощью MRCDS, который специально измеряет воспринимаемую респираторную недостаточность24. Эта шкала оценивает влияние одышки на повседневную деятельность. PFT и тест 6-минутной ходьбы (6MWT) выполнялись в соответствии с рекомендациями ERS/ATS и рекомендациями ATS соответственно. Эталонное уравнение использовалось для расчета прогнозируемого процента 6MWD (% pred).

КТ грудной клетки с высоким разрешением Количественная оценка фиброза на HRCT будет получена во время постановки диагноза и при повторной HRCT. Оценка будет рассчитана, как описано ранее12, каждым рентгенологом органов грудной клетки, а затем будет рассчитано среднее значение баллов. Будет оцениваться межнаблюдательная изменчивость. Наличие и тяжесть коронарной кальцификации будет оцениваться как отсутствие, легкая, умеренная или тяжелая степень.

Продольное наблюдение После постановки диагноза пациентов осматривают с интервалом в 4 месяца в течение 3 лет как в группе разработки, так и в группе проверки. При каждом посещении будут получены MRCDS, PFT и 6MWT. Пациенты могут наблюдаться чаще по усмотрению клинициста. После завершения 3-летнего периода наблюдения пациенты, которые все еще живы без ТТ, будут продолжать регулярно наблюдаться до тех пор, пока не будет завершен необходимый набор, поскольку долгосрочное наблюдение является частью вторичных конечных точек.

Статистический анализ и расчет размера выборки. Значения будут выражены как среднее значение ± стандартное отклонение. Критерий Колмогорова-Смирнова будет использоваться для анализа распределения. Вариабельность между исследователями среди рентгенологов органов грудной клетки и патологов легких будет оцениваться с помощью взвешенных каппа-коэффициентов29. Сравнения между выжившими и невыжившими будут проводиться с помощью непарного t-критерия или U-критерия Манна-Уитни, где это уместно. Факторы инфляции дисперсии прогностических переменных, включенных в RISE, будут рассчитаны, чтобы исключить возможность мультиколлинеарности и продемонстрировать, что переменные действительно независимы30. Оптимальное пороговое значение для различных переменных в конечных точках будет оцениваться с использованием анализа рабочих характеристик приемника. Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса будет использоваться для выявления значимых переменных, прогнозирующих статус выживания. Результаты будут обобщены как коэффициенты опасности, представляющие относительный риск смерти в результате конкретной характеристики в течение периода наблюдения. Переменные, выбранные с помощью одномерного анализа (p<0,05), будут оцениваться в многомерном регрессионном анализе Кокса. Как только пациенты внесены в список для ТТ, смерть и ТТ становятся конкурирующими событиями. Чтобы учесть конкурирующие риски ТП и смерти в популяции пациентов, проходящих оценку ТП, регрессионный анализ конкурирующих рисков Fine-Gray также будет использоваться для выявления значимых переменных, предсказывающих независимый статус выживания. Результаты будут обобщены как коэффициенты опасности подраспределения, представляющие относительный риск смерти до LTx. Выживаемость будет дополнительно оцениваться с использованием кривых Каплана-Мейера и критерия логарифмического ранга.