Walidacja wyniku stratyfikacji ryzyka w idiopatycznym włóknieniu płuc

Jest to obserwacyjne, międzynarodowe, prospektywne badanie kohortowe obejmujące 2 duże ośrodki referencyjne trzeciego stopnia leczenia śródmiąższowej choroby płuc (ILD) (Londyn, Kanada i Rzym, Włochy). Do badania zostaną włączeni tylko pacjenci z nowo zdiagnozowanym IPF w oparciu o kryteria American Thoracic Society/European Respiratory Society oraz lokalną wielodyscyplinarną dyskusję.

W ramach dalszego etapu włączenia, w przypadku wszystkich pacjentów, którzy nie przeszli chirurgicznej biopsji płuc (SLB), panel 3 radiologów klatki piersiowej z doświadczeniem w ILD zbada każdą HRCT i pacjenci zostaną włączeni, jeśli co najmniej 2 z 3 zgodzi się na wzór prawdopodobnego/określonego UIP. W przypadku pacjentów, którzy przeszli SLB, panel 3 patologów płuc z doświadczeniem w ILD zbada każdą biopsję, a pacjenci zostaną włączeni, jeśli co najmniej 2 z 3 zgodzi się na wzór prawdopodobnego/określonego UIP.

Wszystkie znane przyczyny ILD (narażenie zawodowe, środowiskowe, domowe; toksyczność płuc wywołana lekami; choroba tkanki łącznej) zostaną starannie wykluczone, aby pacjent mógł zostać włączony do badania. Do badania zostaną włączeni tylko pacjenci z nowo zdiagnozowanym IPF w uczestniczących ośrodkach. Rozważane choroby współistniejące obejmują (powiązane nadciśnienie płucne [APH], tylko jeśli cewnikowanie prawego serca [RHC] zostało potwierdzone), przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), chorobę wieńcową (CAD), dysfunkcję lewego serca (LHD) i bezdech senny ( SA).

Badanie obejmie kohortę rozwojową i kohortę walidacyjną. W obu kohortach. na pierwszej wizycie (czas rozpoznania) i na każdej kolejnej wizycie w odstępach 4-miesięcznych przez okres 3 lat, Medical Research Council Dyspnea Score (MRCDS), testy czynnościowe płuc (PFT) (natężona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie [FEV1], FVC i pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla [DLCO]) oraz 6MWD zostaną zarejestrowane. Prognoza 6MWD % zostanie obliczona, jak opisano wcześniej.

W badaniu zostaną zarejestrowane następujące zdarzenia: śmierć; skierowanie na przeszczep płuc (LTx); LTx; ostre zaostrzenie (AE); hospitalizacja z przyczyn oddechowych; rozpocząć, zatrzymać i zmienić terapię przeciwzwłóknieniową; rozpoczęcie uzupełniającej tlenoterapii domowej; rozpoczynanie i zatrzymywanie zapisów na programy fizjoterapeutyczne; postęp choroby (patrz drugorzędowe punkty końcowe).

WZROST zostanie najpierw obliczony, jak opisano wcześniej, w skali od 1 do 3. Jednak rozważona zostanie również zmodyfikowana i ulepszona wersja RISE, zarówno przy użyciu poprawionego przez CALIPER Composite Physiologic index (CPI) zamiast oryginalnej wersji CPI, jak i z nową skalą od 1 do 4, która może pozwolić na lepszą stratyfikację dla ryzyka śmiertelności. Jeśli jest lepsza od poprzedniej wersji RISE, zmodyfikowana wersja zostanie przetestowana pod kątem walidacji.

Pacjenci będą obserwowani prospektywnie przez okres 3 lat od momentu rozpoznania i włączenia do badania. PFT i 6MWD będą uzyskiwane w odstępach 4-miesięcznych, podczas każdej wizyty w uczestniczących ośrodkach. Wszystkie oceny wielowymiarowe będą obliczane w odstępach 4-miesięcznych odpowiadających każdej wizycie. Druga HRCT zostanie wykonana podczas wizyty za 2 lata lub wcześniej, jeśli istnieją wskazania kliniczne i według uznania klinicysty. Wynik zwłóknienia HRCT zostanie następnie ponownie obliczony na drugim skanie. Rejestrowane będą zgony, LTx, zdarzenia niepożądane i hospitalizacje z przyczyn oddechowych. Wszelkie naruszenia protokołu (wizyty nieobecne, wizyty opóźnione, dane nieuzyskane podczas poszczególnych wizyt) będą systematycznie rejestrowane. Każda przerwa lub zmiana w przebiegu terapii, a także rozpoczęcie uzupełniającej tlenoterapii domowej zostanie odnotowane. Jeśli będą dostępne, uwzględnione zostaną dane hemodynamiczne z RHC. Ponieważ same echokardiogramy 2D są niewiarygodne w przewidywaniu obecności APH w IPF, nie będą brane pod uwagę.

Pod koniec okresu badania zarówno wyjściowy RISE, jak i podłużne zmiany RISE zostaną przetestowane jako predyktory śmiertelności. Inne indywidualne zmienne będą również testowane jako predyktory śmiertelności, w tym wiek w momencie rozpoznania, czas między wystąpieniem objawów a rozpoznaniem (miesiące), płeć, wskaźnik masy ciała, historia palenia (paczolat), FVC, DLCO, 6MWD (metry i przewidywany procent), wynik HRCT zwłóknienia wzrokowego w momencie rozpoznania i inne wielowymiarowe wyniki (Płeć-Wiek-Fizjologia [GAP], CPI, System oceny ryzyka śmiertelności [MRSS]). W kohorcie walidacyjnej będziemy dążyć do potwierdzenia i walidacji wyników uzyskanych w kohorcie rozwojowej.

WYBÓR PACJENTÓW Kryteria włączenia Nowa diagnoza IPF oparta na kryteriach ATS/ERS, potwierdzona lokalną dyskusją multidyscyplinarną (MDD). Zespół 3 radiologów klatki piersiowej z doświadczeniem w ILD dokona przeglądu każdej HRCT i pacjenci zostaną włączeni, jeśli co najmniej 2 z 3 zgodzi się na wzór prawdopodobnego/ostatecznego UIP. Zespół 3 patologów płuc z doświadczeniem w ILD dokona przeglądu każdego SLB i pacjentów zostanie włączonych, jeśli co najmniej 2 z 3 zgodzi się na wzór prawdopodobnego/określonego UIP.

Kryteria wykluczenia ILD inna niż IPF Poprzednia (raczej niż nowa) diagnoza IPF Wykluczenie określone przez panel radiologów klatki piersiowej lub patologów płuc Wiek <18 lat Pacjent niezdolny do wyrażenia świadomej zgody

Ocena duszności MRC, testy czynnościowe płuc i test 6-minutowego marszu Duszność definiowana jako „nieprzyjemne uczucie ciężkiego lub trudnego oddychania” została oceniona za pomocą skali MRCDS, która konkretnie mierzy postrzeganą niewydolność oddechową24. Ta skala ocenia wpływ duszności na codzienne czynności. PFT i 6-minutowy test marszu (6MWT) wykonano zgodnie z wytycznymi odpowiednio ERS/ATS i ATS. Do obliczenia przewidywanego procentu 6MWD (% pred) zastosowano równanie odniesienia.

Tomografia komputerowa klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości Ilościowa ocena zwłóknienia w HRCT zostanie uzyskana w momencie postawienia diagnozy iw powtórnej HRCT. Wynik zostanie obliczony zgodnie z wcześniejszym opisem12 przez każdego radiologa zajmującego się klatką piersiową, a następnie obliczona zostanie średnia wyników. Zmienność między obserwatorami zostanie oceniona. Obecność i nasilenie zwapnień wieńcowych zostaną ocenione jako nieobecne, łagodne, umiarkowane lub ciężkie.

Obserwacja podłużna Po postawieniu diagnozy pacjenci są obserwowani w odstępach 4-miesięcznych, przez okres 3 lat, zarówno w kohorcie rozwojowej, jak i walidacyjnej. Podczas każdej wizyty zostaną uzyskane MRCDS, PFT i 6MWT. Pacjenci mogą być widziani częściej według uznania lekarza. Po zakończeniu 3-letniego okresu obserwacji pacjenci, którzy nadal żyją bez LTx, będą nadal regularnie obserwowani, aż do zakończenia wymaganej rekrutacji, ponieważ obserwacja długoterminowa jest częścią drugorzędowych punktów końcowych.

Analiza statystyczna i obliczenie wielkości próby Wartości zostaną wyrażone jako średnia ± odchylenie standardowe. Do analizy rozkładu zostanie wykorzystany test Kołmogorowa-Smirnowa. Zmienność między obserwatorami wśród radiologów klatki piersiowej i patologów płuc zostanie oceniona za pomocą ważonych współczynników kappa29. Porównania między osobami, które przeżyły i które nie przeżyły, zostaną wykonane za pomocą testu t dla nieparzystych lub testu U Manna-Whitneya, tam gdzie to właściwe. Współczynniki inflacji wariancji zmiennych prognostycznych zawartych w RISE zostaną obliczone w celu wykluczenia możliwości współliniowości i wykazania, że ​​zmienne są naprawdę niezależne30. Optymalna wartość odcięcia dla różnych zmiennych do punktów końcowych zostanie oceniona za pomocą analizy charakterystyki pracy odbiornika. Analiza regresji proporcjonalnego hazardu Coxa zostanie wykorzystana do zidentyfikowania istotnych zmiennych prognozujących stan przeżycia. Wyniki zostaną podsumowane jako współczynniki ryzyka, reprezentujące względne ryzyko zgonu w wyniku określonej cechy w okresie obserwacji. Zmienne wybrane za pomocą analizy jednowymiarowej (p<0,05) zostaną ocenione w wielowymiarowej analizie regresji Coxa. Gdy pacjenci zostaną umieszczeni na liście LTx, śmierć i LTx stają się zdarzeniami konkurującymi. Aby uwzględnić konkurujące ryzyko LTx i zgonu w populacji pacjentów poddawanych ocenie LTx, analiza regresji konkurencyjnego ryzyka Fine-Gray zostanie również wykorzystana do identyfikacji istotnych zmiennych przewidujących niezależny status przeżycia. Wyniki zostaną podsumowane jako poddystrybucyjne współczynniki ryzyka, reprezentujące względne ryzyko zgonu przed LTx. Przeżycie będzie dalej oceniane przy użyciu krzywych Kaplana-Meiera i testu log-rank.