Validierung des Risikostratifizierungs-Scores bei idiopathischer Lungenfibrose

Dies ist eine beobachtende, internationale, prospektive Kohortenstudie mit 2 großen tertiären Überweisungszentren für interstitielle Lungenerkrankung (ILD) (London, Kanada und Rom, Italien). In die Studie werden nur Patienten aufgenommen, bei denen IPF neu diagnostiziert wurde, basierend auf den Kriterien der American Thoracic Society/European Respiratory Society und einer lokalen multidisziplinären Diskussion.

Als weiterer Einschlussschritt wird für alle Patienten, die sich keiner chirurgischen Lungenbiopsie (SLB) unterzogen haben, ein Gremium aus 3 Thoraxradiologen mit ILD-Expertise jedes HRCT untersuchen und die Patienten werden eingeschlossen, wenn mindestens 2 von 3 zustimmen a Muster wahrscheinlicher/sicherer UIP. Bei Patienten, die sich einer SLB unterzogen haben, untersucht ein Gremium aus 3 Lungenpathologen mit ILD-Expertise jede Biopsie und die Patienten werden eingeschlossen, wenn mindestens 2 von 3 einem Muster einer wahrscheinlichen/sicheren UIP zustimmen.

Alle bekannten Ursachen von ILD (berufliche, umweltbedingte, häusliche Exposition; arzneimittelinduzierte Lungentoxizität; Bindegewebserkrankung) werden sorgfältig ausgeschlossen, damit der Patient in die Studie aufgenommen werden kann. In die Studie werden nur Patienten aufgenommen, bei denen IPF in den teilnehmenden Zentren neu diagnostiziert wurde. Zu den berücksichtigten Komorbiditäten gehören (assoziierte pulmonale Hypertonie [APH], nur wenn Rechtsherzkatheter [RHC] nachgewiesen), chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), koronare Herzkrankheit (KHK), Linksherzfunktionsstörung (LHD) und Schlafapnoe ( SA).

In die Studie werden eine Entwicklungskohorte und eine Validierungskohorte einbezogen. In beiden Kohorten. beim ersten Besuch (Zeitpunkt der Diagnose) und bei jedem weiteren Besuch in 4-Monats-Intervallen für einen Zeitraum von 3 Jahren, Medical Research Council Dyspnea Score (MRCDS), Lungenfunktionstests (PFTs) (forciertes Exspirationsvolumen während der ersten Sekunde [FEV1], FVC und diffundierende Lungenkapazität für Kohlenmonoxid [DLCO]) und 6MWD werden aufgezeichnet. 6 MWD % vorhergesagt werden berechnet, wie zuvor beschrieben.

Die folgenden Ereignisse werden in der Studie aufgezeichnet: Tod; Überweisung zur Lungentransplantation (LTx); LTx; akute Exazerbation (AEs); Krankenhausaufenthalt wegen respiratorischer Ursachen; Beginn, Beendigung und Umstellung der antifibrotischen Therapie; Beginn der ergänzenden Sauerstoff-Heimtherapie; Beginn und Ende der Anmeldungen zum Physiotherapieprogramm; Krankheitsverlauf (siehe sekundäre Endpunkte).

Der RISE wird zunächst, wie zuvor beschrieben, auf einer Skala von 1 bis 3 berechnet. Es wird jedoch auch eine modifizierte und verbesserte Version des RISE in Betracht gezogen, die beide den von CALIPER überarbeiteten zusammengesetzten physiologischen Index (CPI) anstelle der ursprünglichen Version des CPI verwendet und eine neue Skala von 1 bis 4 aufweist, die eine bessere Stratifizierung ermöglichen kann für das Sterblichkeitsrisiko. Wenn sie der vorherigen Version von RISE überlegen ist, wird die modifizierte Version zur Validierung getestet.

Die Patienten werden prospektiv über einen Zeitraum von 3 Jahren ab dem Zeitpunkt der Diagnose und Einschreibung nachbeobachtet. PFTs und 6MWD werden in 4-Monats-Intervallen bei jedem Besuch in den teilnehmenden Zentren erhalten. Alle mehrdimensionalen Scores werden in 4-Monats-Intervallen berechnet, die jedem Besuch entsprechen. Ein zweites HRCT wird beim 2-Jahres-Besuch oder früher, wenn klinisch indiziert, und nach Ermessen des Arztes durchgeführt. Der HRCT-Fibrose-Score wird dann beim 2. Scan neu berechnet. Todesfälle, LTx, UE und Krankenhauseinweisungen aufgrund respiratorischer Ursachen werden erfasst. Alle Protokollverstöße (fehlende Besuche, verspätete Besuche, bei einzelnen Besuchen nicht erhaltene Daten) werden systematisch erfasst. Jede Unterbrechung oder Änderung des Therapieverlaufs sowie der Beginn einer ergänzenden Sauerstoff-Heimtherapie wird protokolliert. Sofern verfügbar, werden hämodynamische Daten von RHCs berücksichtigt. Da 2D-Echokardiogramme allein das Vorhandensein von APH bei IPF nicht zuverlässig vorhersagen können, werden sie nicht berücksichtigt.

Am Ende des Studienzeitraums werden sowohl der Baseline-RISE als auch die Längsänderungen von RISE als Prädiktoren für die Mortalität getestet. Andere individuelle Variablen werden ebenfalls als Prädiktoren für die Mortalität getestet, einschließlich Alter zum Zeitpunkt der Diagnose, Zeit zwischen Symptombeginn und Diagnose (Monate), Geschlecht, Body-Mass-Index, Rauchergeschichte (Pack-Years), FVC, DLCO, 6MWD (Meter und % vorhergesagt), HRCT-Score für visuelle Fibrose zum Zeitpunkt der Diagnose und andere mehrdimensionale Scores (Gender-Age-Physiology [GAP], CPI, Mortality Risk Scoring System [MRSS]). In der Validierungskohorte werden wir versuchen, die in der Entwicklungskohorte erzielten Ergebnisse zu bestätigen und zu validieren.

PATIENTENAUSWAHL Einschlusskriterien Eine neue Diagnose von IPF basierend auf ATS/ERS-Kriterien, bestätigt durch lokale multidisziplinäre Diskussion (MDD). Ein Gremium aus 3 Thoraxradiologen mit ILD-Expertise wird jedes HRCT überprüfen und Patienten werden eingeschlossen, wenn mindestens 2 von 3 einem Muster einer wahrscheinlichen/sicheren UIP zustimmen. Ein Gremium aus 3 Lungenpathologen mit ILD-Expertise wird jeden SLB überprüfen und Patienten werden eingeschlossen, wenn mindestens 2 von 3 einem Muster einer wahrscheinlichen/eindeutigen UIP zustimmen.

Ausschlusskriterien Andere ILD als IPF Frühere (eher als neue) IPF-Diagnose Ausschluss festgestellt durch das Gremium der Thoraxradiologen oder Lungenpathologen Alter <18 Jahre Patient nicht in der Lage, seine Einverständniserklärung abzugeben

MRC-Dyspnoe-Score, Lungenfunktionstests und 6-Minuten-Gehtest Dyspnoe, definiert als „das unangenehme Gefühl von angestrengtem oder erschwertem Atmen“, wurde mithilfe des MRCDS bewertet, der speziell die wahrgenommene Atembehinderung misst24. Diese Skala bewertet die Auswirkung von Atemnot auf die täglichen Aktivitäten. PFTs und 6-Minuten-Gehtest (6MWT) wurden gemäß den ERS/ATS-Richtlinien bzw. den ATS-Richtlinien durchgeführt. Eine Referenzgleichung wurde verwendet, um den vorhergesagten 6MWD-Prozentsatz (% pred) zu berechnen.

Hochauflösende Thorax-CT-Scans Ein quantitativer Fibrose-Score im HRCT wird zum Zeitpunkt der Diagnose und im Wiederholungs-HRCT erhoben. Der Score wird wie zuvor beschrieben12 von jedem Thoraxradiologen berechnet, und dann wird der Durchschnitt der Scores berechnet. Die Interobserver-Variabilität wird ausgewertet. Das Vorhandensein und der Schweregrad von Koronarverkalkungen werden als nicht vorhanden, leicht, mäßig oder schwer bewertet.

Langzeit-Nachsorge Nach der Diagnose werden die Patienten in 4-Monats-Intervallen über einen Zeitraum von 3 Jahren sowohl in der Entwicklungs- als auch in der Validierungskohorte untersucht. Bei jedem Besuch werden MRCDS, PFTs und 6MWT erhalten. Die Patienten können nach Ermessen des Arztes häufiger gesehen werden. Nach Abschluss der 3-jährigen Nachbeobachtungszeit werden Patienten, die ohne LTx noch am Leben sind, weiterhin regelmäßig nachbeobachtet, bis die erforderliche Rekrutierung abgeschlossen ist, da die Langzeitnachsorge Teil der sekundären Endpunkte ist.

Statistische Analyse und Berechnung der Stichprobengröße Die Werte werden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Für die Verteilungsanalyse wird der Kolmogorov-Smirnov-Test verwendet. Die Interobserver-Variabilität unter Brustradiologen und Lungenpathologen wird mit gewichteten Kappa-Koeffizienten bewertet29. Vergleiche zwischen Überlebenden und Nicht-Überlebenden werden gegebenenfalls mit dem ungepaarten t-Test oder mit dem Mann-Whitney-U-Test durchgeführt. Varianzinflationsfaktoren der in RISE enthaltenen Vorhersagevariablen werden berechnet, um die Möglichkeit einer Multikollinearität auszuschließen und zu zeigen, dass die Variablen wirklich unabhängig sind30. Der optimale Cut-off-Wert für verschiedene Variablen zu Endpunkten wird unter Verwendung einer Analyse der Empfängerbetriebseigenschaften bewertet. Cox-Proportional-Hazards-Regressionsanalyse wird verwendet, um signifikante Variablen zu identifizieren, die den Überlebensstatus vorhersagen. Die Ergebnisse werden als Hazard Ratios zusammengefasst, die das relative Risiko darstellen, an den Folgen eines bestimmten Merkmals während des Beobachtungszeitraums zu sterben. Über die univariate Analyse ausgewählte Variablen (p < 0,05) werden in der multivariaten Cox-Regressionsanalyse ausgewertet. Sobald Patienten für LTx gelistet sind, werden Tod und LTx zu konkurrierenden Ereignissen. Um die konkurrierenden Risiken von LTx und Tod in einer Population von Patienten zu berücksichtigen, die sich einer LTx-Bewertung unterziehen, wird die konkurrierende Fine-Gray-Risikoregressionsanalyse auch verwendet, um signifikante Variablen zu identifizieren, die den unabhängigen Überlebensstatus vorhersagen. Die Ergebnisse werden als Unterverteilungs-Hazard-Ratios zusammengefasst, die das relative Sterberisiko vor LTx darstellen. Das Überleben wird weiter unter Verwendung von Kaplan-Meier-Kurven und dem Log-Rank-Test bewertet.