Validación del Risk Stratification Score en Fibrosis Pulmonar Idiopática

Este es un estudio de cohorte prospectivo, internacional y observacional que incluye 2 grandes centros terciarios de referencia para la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (Londres, Canadá y Roma, Italia). Solo se incluirán en el estudio los pacientes con diagnóstico reciente de FPI según los criterios de la American Thoracic Society/European Respiratory Society y la discusión multidisciplinaria local.

Como un paso de inclusión adicional, para todos los pacientes que no se sometieron a una biopsia pulmonar quirúrgica (SLB), un panel de 3 radiólogos de tórax con experiencia en EPI examinará cada HRCT y los pacientes serán incluidos, si al menos 2 de 3 están de acuerdo en un patrón de UIP probable/definida. Para los pacientes que se sometieron a una SLB, un panel de 3 patólogos pulmonares con experiencia en EPI examinará cada biopsia y los pacientes serán incluidos, si al menos 2 de 3 están de acuerdo en un patrón de NIU probable/definida.

Todas las causas conocidas de ILD (exposiciones ocupacionales, ambientales, domésticas; toxicidad pulmonar inducida por fármacos; enfermedad del tejido conectivo) se excluirán cuidadosamente para que el paciente sea incluido en el estudio. Solo se incluirán en el estudio los pacientes recién diagnosticados con FPI en los centros participantes. Las comorbilidades consideradas incluirán (hipertensión pulmonar asociada [HAP], solo si se prueba con cateterismo del corazón derecho [RHC]), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad de las arterias coronarias (CAD), disfunción del corazón izquierdo (LHD) y apnea del sueño ( SA).

Se incluirán en el estudio una cohorte de desarrollo y una cohorte de validación. En ambas cohortes. en la primera visita (momento del diagnóstico) y en cada visita posterior a intervalos de 4 meses, durante un período de 3 años, puntuación de disnea del Consejo de Investigación Médica (MRCDS), pruebas de función pulmonar (PFT) (volumen espiratorio forzado durante el primer segundo [FEV1], FVC y capacidad pulmonar de difusión de monóxido de carbono [DLCO]) y 6MWD se registrarán. Se calculará el % predicho de 6MWD, como se describió anteriormente.

Los siguientes eventos serán registrados en el estudio: muerte; referencia de trasplante de pulmón (LTx); LTx; exacerbación aguda (EA); hospitalización por causas respiratorias; inicio, parada y cambio de terapia antifibrótica; inicio de oxigenoterapia domiciliaria suplementaria; inicio y finalización de las inscripciones al programa de fisioterapia; progresión de la enfermedad (ver criterios de valoración secundarios).

El RISE se calculará primero, como se describió anteriormente, en una escala de 1 a 3. Sin embargo, también se considerará una versión modificada y mejorada del RISE, utilizando el índice fisiológico compuesto (CPI) revisado de CALIPER en lugar de la versión original del CPI, y con una nueva escala de 1 a 4, que puede permitir una mejor estratificación. por riesgo de mortalidad. Si es superior a la versión anterior de RISE, la versión modificada se probará para su validación.

Los pacientes serán seguidos prospectivamente durante un período de 3 años desde el momento del diagnóstico y la inscripción. Se obtendrán PFT y 6MWD a intervalos de 4 meses, en cada visita a los centros participantes. Todas las puntuaciones multidimensionales se calcularán en intervalos de 4 meses correspondientes a cada visita. Se obtendrá una segunda TCAR en la visita de los 2 años, o antes si está clínicamente indicado y según el criterio de los médicos. La puntuación de fibrosis de HRCT se volverá a calcular en la segunda exploración. Se registrarán las muertes, los LTx, los EA y las hospitalizaciones por causas respiratorias. Todas las violaciones del protocolo (visitas perdidas, visitas retrasadas, datos no obtenidos en visitas individuales) se registrarán sistemáticamente. Se registrará cada interrupción o cambio en el curso de la terapia, así como el inicio de la oxigenoterapia domiciliaria suplementaria. Cuando estén disponibles, se considerarán los datos hemodinámicos de RHC. Dado que los ecocardiogramas 2D por sí solos no son fiables para predecir la presencia de APH en la FPI, no se considerarán.

Al final del período de estudio, tanto el RISE inicial como los cambios longitudinales del RISE se probarán como predictores de mortalidad. También se probarán otras variables individuales como predictores de mortalidad, incluida la edad en el momento del diagnóstico, el tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico (meses), sexo, índice de masa corporal, historial de tabaquismo (paquetes-año), FVC, DLCO, 6MWD (metros y % predicho), puntaje de fibrosis visual de HRCT en el momento del diagnóstico y otros puntajes multidimensionales (género-edad-fisiología [GAP], CPI, Mortality Risk Scoring System [MRSS]). En la cohorte de validación se buscará confirmar y validar los resultados obtenidos en la cohorte de desarrollo.

SELECCIÓN DE PACIENTES Criterios de inclusión Un nuevo diagnóstico de FPI basado en los criterios ATS/ERS, confirmado por discusión multidisciplinar local (MDD). Un panel de 3 radiólogos de tórax con experiencia en EPI revisará cada HRCT y los pacientes serán incluidos, si al menos 2 de 3 están de acuerdo en un patrón de UIP probable/definido. Un panel de 3 patólogos pulmonares con experiencia en EPI revisará cada SLB y los pacientes serán incluidos, si al menos 2 de 3 están de acuerdo en un patrón de UIP probable/definido.

Criterios de exclusión EPI que no sea FPI Diagnóstico previo (en lugar de nuevo) de FPI Exclusión determinada por el panel de radiólogos de tórax o patólogos pulmonares Edad <18 años El paciente no puede dar su consentimiento informado

Puntaje de disnea MRC, pruebas de función pulmonar y prueba de caminata de 6 minutos La disnea, definida como "la sensación desagradable de respiración dificultosa o dificultosa", se calificó utilizando el MRCDS, que mide específicamente la discapacidad respiratoria percibida24. Esta escala califica el efecto de la disnea en las actividades diarias. Las PFT y la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT) se realizaron de acuerdo con las pautas de ERS/ATS y las pautas de ATS, respectivamente. Se utilizó una ecuación de referencia para calcular el porcentaje predicho de 6MWD (% pred).

Tomografías computarizadas de tórax de alta resolución Se obtendrá una puntuación de fibrosis cuantitativa en la TCAR en el momento del diagnóstico y en la TCAR repetida. La puntuación se calculará como se describió anteriormente12 por cada uno de los radiólogos de tórax, y luego se calculará el promedio de las puntuaciones. Se evaluará la variabilidad interobservador. La presencia y severidad de las calcificaciones coronarias se evaluará como ausente, leve, moderada o severa.

Seguimiento longitudinal Después del diagnóstico, los pacientes son vistos a intervalos de 4 meses, durante un período de 3 años tanto en la cohorte de desarrollo como en la de validación. En cada visita se obtendrán MRCDS, PFT y 6MWT. Los pacientes pueden ser vistos con más frecuencia a discreción del médico. Después de completar el período de seguimiento de 3 años, los pacientes que todavía están vivos sin un LTx continuarán siendo seguidos regularmente hasta que se complete el reclutamiento requerido, ya que el seguimiento a largo plazo es parte de los criterios de valoración secundarios.

Análisis estadístico y cálculo del tamaño de la muestra Los valores se expresarán como media ± desviación estándar. La prueba de Kolmogorov-Smirnov se utilizará para el análisis de distribución. La variabilidad interobservador entre radiólogos de tórax y patólogos pulmonares se evaluará con coeficientes kappa ponderados29. Las comparaciones entre supervivientes y no supervivientes se realizarán con la prueba t no pareada o con la prueba U de Mann-Whitney, según corresponda. Se calcularán los factores de inflación de la varianza de las variables predictoras incluidas en RISE para descartar la posibilidad de multicolinealidad y demostrar que las variables son verdaderamente independientes30. El valor de corte óptimo para las diferentes variables de los puntos finales se evaluará mediante el análisis de las características operativas del receptor. Se utilizará el análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para identificar variables significativas que predicen el estado de supervivencia. Los resultados se resumirán como índices de riesgo, que representan el riesgo relativo de morir como resultado de una característica específica durante el período de observación. Las variables seleccionadas a través del análisis univariante (p<0,05) se evaluarán en el análisis de regresión de Cox multivariante. Una vez que los pacientes están listados para LTx, la muerte y LTx se convierten en eventos competitivos. Para tener en cuenta los riesgos competitivos de LTx y muerte en una población de pacientes que se someten a una evaluación de LTx, también se utilizará el análisis de regresión de riesgos competitivos de Fine-Gray para identificar variables significativas que predicen el estado de supervivencia independiente. Los resultados se resumirán como cocientes de riesgo de subdistribución, que representan el riesgo relativo de morir antes de LTx. La supervivencia se evaluará más a fondo utilizando las curvas de Kaplan-Meier y la prueba de rango logarítmico.