Idiopaattisen keuhkofibroosin riskin jakautumispisteen validointi

Tämä on havainnollinen, kansainvälinen, prospektiivinen kohorttitutkimus, joka sisältää kaksi suurta interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) tertiääristä lähetekeskusta (Lontoo, Kanada ja Rooma, Italia). Vain potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu IPF American Thoracic Society/European Respiratory Society -kriteerien ja paikallisen monialaisen keskustelun perusteella, otetaan mukaan tutkimukseen.

Lisävaiheena kaikkien potilaiden osalta, joille ei ole tehty kirurgista keuhkobiopsiaa (SLB), kolmen rintakehän radiologin paneeli, joilla on ILD-asiantuntemus, tutkii jokaisen HRCT:n ja potilaat otetaan mukaan, jos vähintään 2 kolmesta on samaa mieltä todennäköisen/määräisen UIP:n malli. Potilaille, joille on tehty SLB, kolmen keuhkopatologin paneeli, joilla on ILD-asiantuntemus, tutkii jokaisen biopsian ja potilaat otetaan mukaan, jos vähintään 2 kolmesta on samaa mieltä todennäköisen/varman UIP:n mallista.

Kaikki tunnetut ILD:n syyt (työperäinen, ympäristöllinen, kotimainen altistuminen; lääkkeiden aiheuttama keuhkomyrkytys; sidekudossairaus) suljetaan huolellisesti pois, jotta potilas voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Vain potilaat, joilla on vasta diagnosoitu IPF osallistuvissa keskuksissa, otetaan mukaan tutkimukseen. Huomioon otettavat liitännäissairaudet sisältävät (liittynyt pulmonaalinen hypertensio [APH], vain jos oikean sydämen katetrointi [RHC] on todistettu), krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), sepelvaltimotauti (CAD), vasemman sydämen toimintahäiriö (LHD) ja uniapnea ( SA).

Tutkimukseen sisällytetään kehityskohortti ja validointikohortti. Molemmissa kohortteissa. ensimmäisellä käynnillä (diagnoosin ajankohta) ja jokaisella seuraavalla käynnillä 4 kuukauden välein, 3 vuoden ajan, Medical Research Councilin hengenahdistuspiste (MRCDS), keuhkojen toimintatestit (PFT) (pakkotettu uloshengitystilavuus ensimmäisen sekunnin aikana [FEV1], FVC ja diffuusiokeuhkojen kapasiteetti hiilimonoksidille [DLCO]) ja 6MWD tallennetaan. Ennustettu 6MWD % lasketaan, kuten aiemmin on kuvattu.

Seuraavat tapahtumat kirjataan tutkimukseen: kuolema; keuhkonsiirto (LTx) lähete; LTx; akuutti paheneminen (AE); sairaalahoito hengitysteiden syistä; antifibroottisen hoidon aloittaminen, lopettaminen ja vaihtaminen; täydentävän kotihappihoidon aloitus; fysioterapiaohjelmien ilmoittautumisen alkaminen ja lopettaminen; taudin eteneminen (katso toissijaiset päätetapahtumat).

RISE lasketaan ensin, kuten aiemmin on kuvattu, asteikolla 1-3. Kuitenkin myös RISE:n muokattua ja parannettua versiota harkitaan sekä käyttämällä CALIPERin tarkistettua fysiologista yhdistelmäindeksiä (CPI) alkuperäisen CPI-version sijaan että uudella asteikolla 1-4, mikä saattaa mahdollistaa paremman kerrostumisen. kuolleisuusriskin vuoksi. Jos se on parempi kuin edellinen RISE-versio, muokattu versio testataan validointia varten.

Potilaita seurataan prospektiivisesti 3 vuoden ajan diagnoosista ja potilaalle ottamisesta. PFT:t ja 6MWD hankitaan 4 kuukauden välein jokaisella osallistujakeskusten käynnillä. Kaikki moniulotteiset pisteet lasketaan 4 kuukauden välein jokaista käyntiä vastaavasti. Toinen HRCT otetaan 2 vuoden käynnillä tai aikaisemmin, jos kliininen aihe on aiheellinen, ja kliinikon harkinnan mukaan. HRCT-fibroosipistemäärä lasketaan sitten uudelleen toisessa skannauksessa. Hengityssyistä johtuvat kuolemat, LTx, AE ja sairaalahoidot kirjataan. Kaikki protokollarikkomukset (puuttuneet käynnit, viivästyneet käynnit, yksittäisillä käynneillä saamatta jääneet tiedot) kirjataan järjestelmällisesti. Jokainen hoidon keskeytys tai muutos sekä täydentävän kotihappihoidon aloitus tallennetaan. Hemodynaamiset tiedot RHC:istä otetaan huomioon, jos ne ovat saatavilla. Koska 2D-kaikukäyrät yksinään eivät ole luotettavia ennustamaan APH:n esiintymistä IPF:ssä, niitä ei oteta huomioon.

Tutkimusjakson lopussa sekä lähtötilanteen RISE että RISEn pituussuuntaiset muutokset testataan kuolleisuuden ennustajina. Myös muita yksittäisiä muuttujia testataan kuolleisuuden ennustajina, mukaan lukien ikä diagnoosihetkellä, aika oireiden ilmaantumisen ja diagnoosin välillä (kk), sukupuoli, painoindeksi, tupakointihistoria (pakkausvuodet), FVC, DLCO, 6MWD (ennustetut metrit ja %), HRCT-näönfibroosipisteet diagnoosihetkellä ja muut moniulotteiset pisteet (Gender-Age-Fysiology [GAP], CPI, Mortality Risk Scoring System [MRSS]). Validointikohortissa pyrimme vahvistamaan ja validoimaan kehityskohortissa saadut tulokset.

POTILAAN VALINTA Sisällyskriteerit Uusi IPF-diagnoosi, joka perustuu ATS/ERS-kriteereihin ja vahvistettiin paikallisessa monitieteisessä keskustelussa (MDD). Kolmen rintakehän radiologin paneeli, jolla on ILD-asiantuntemus, arvioi jokaisen HRCT:n ja potilaat otetaan mukaan, jos vähintään 2 kolmesta on samaa mieltä todennäköisen/varman UIP:n mallista. Kolmen keuhkopatologin paneeli, jolla on ILD-asiantuntemusta, arvioi jokaisen SLB:n ja potilaat otetaan mukaan, jos vähintään 2 kolmesta on samaa mieltä todennäköisen/varman UIP:n mallista.

Poissulkemiskriteerit ILD muu kuin IPF Aiempi (eikä uusi) IPF-diagnoosi Rintakehän radiologien tai keuhkopatologien paneelin määrittelemä poissulkeminen Ikä <18 vuotta Potilas ei pysty antamaan tietoista suostumusta

MRC hengenahdistuspisteet, keuhkojen toimintatestit ja 6 minuutin kävelytesti Hengenahdistus, joka määritellään "työläisen tai vaikean hengityksen epämiellyttäväksi tunteeksi", arvioitiin käyttämällä MRCDS:ää, joka mittaa erityisesti havaittua hengitysvaikeutta24. Tämä asteikko arvioi hengästyneisyyden vaikutuksen päivittäiseen toimintaan. PFT:t ja 6 minuutin kävelytesti (6MWT) suoritettiin ERS/ATS-ohjeiden ja ATS-ohjeiden mukaisesti. Vertailuyhtälöä käytettiin laskemaan 6 MWD prosentin ennustettu (% pred).

Korkean resoluution rintakehän CT-skannaukset Kvantitatiivinen fibroosipistemäärä HRCT:stä saadaan diagnoosin yhteydessä ja toistuvassa HRCT:ssä. Jokainen rintaradiologi laskee pistemäärän edellä kuvatulla tavalla12, ja sitten lasketaan pisteiden keskiarvo. Observereiden välinen vaihtelu arvioidaan. Sepelvaltimon kalkkeutumien esiintyminen ja vakavuus arvioidaan puuttuvana, lievänä, kohtalaisena tai vakavana.

Pitkittäinen seuranta Diagnoosin jälkeen potilaita nähdään 4 kuukauden välein 3 vuoden ajan sekä kehitys- että validointikohortissa. Jokaisella käynnillä hankitaan MRCDS, PFT ja 6MWT. Potilaita voidaan tavata useammin lääkärin harkinnan mukaan. Kolmen vuoden seurantajakson jälkeen potilaita, jotka ovat edelleen elossa ilman LTx:ää, seurataan säännöllisesti, kunnes vaadittu rekrytointi on suoritettu, koska pitkäaikainen seuranta on osa toissijaisia ​​päätepisteitä.

Tilastollinen analyysi ja otoskoon laskenta Arvot ilmaistaan ​​keskiarvona ± keskihajonta. Jakaumaanalyysissä käytetään Kolmogorov-Smirnov-testiä. Rintakehän radiologien ja keuhkopatologien välistä havainnointikykyä arvioidaan painotetuilla kappakertoimilla29. Eloonjääneiden ja ei-eloonjääneiden vertailu tehdään parittomalla t-testillä tai Mann-Whitneyn U-testillä tarvittaessa. RISEen sisältyvien ennustemuuttujien varianssiinflaatiokertoimet lasketaan, jotta voidaan sulkea pois multikollineaarisuuden mahdollisuus ja osoittaa, että muuttujat ovat todella riippumattomia30. Eri muuttujien optimaalinen raja-arvo päätepisteisiin arvioidaan käyttämällä vastaanottimen toimintaominaisuuksien analyysiä. Coxin suhteellista vaarojen regressioanalyysiä käytetään eloonjäämistilan ennustavien merkittävien muuttujien tunnistamiseen. Tulokset esitetään yhteenvetona vaarasuhteina, jotka edustavat suhteellista riskiä kuolla tietyn ominaisuuden seurauksena havaintojakson aikana. Yksimuuttujaanalyysillä valitut muuttujat (p<0,05) arvioidaan monimuuttuja-Cox-regressioanalyysissä. Kun potilaat on listattu LTx-luetteloon, kuolemasta ja LTx:stä tulee kilpailevia tapahtumia. Kilpailevien LTx- ja kuolemanriskien huomioon ottamiseksi LTx-arvioinnin kohteena olevien potilaiden populaatiossa Fine-Gray-kilpailevaa riskiregressioanalyysiä käytetään myös tunnistamaan merkittäviä muuttujia, jotka ennustavat riippumatonta eloonjäämistilaa. Tulokset esitetään yhteenvetoina jakauman vaarasuhteina, jotka edustavat suhteellista riskiä kuolla ennen LTx:ää. Eloonjäämistä arvioidaan edelleen käyttämällä Kaplan-Meier-käyriä ja log-rank-testiä.