Validatie van de risicostratificatiescore bij idiopathische longfibrose

Dit is een observationele, internationale, prospectieve cohortstudie met 2 grote tertiaire verwijzingscentra voor interstitiële longziekte (ILD) (Londen, Canada en Rome, Italië). Alleen patiënten die onlangs de diagnose IPF hebben gekregen op basis van de criteria van de American Thoracic Society/European Respiratory Society en lokale multidisciplinaire besprekingen, zullen in het onderzoek worden opgenomen.

Als volgende opnamestap zal voor alle patiënten die geen chirurgische longbiopsie (SLB) hebben ondergaan, een panel van 3 thoraxradiologen met ILD-expertise elke HRCT onderzoeken en zullen patiënten worden opgenomen, als ten minste 2 van de 3 het eens zijn over een patroon van waarschijnlijke/definitieve UIP. Voor patiënten die een SLB hebben ondergaan, zal een panel van 3 longpathologen met ILD-expertise elke biopsie onderzoeken en zullen patiënten worden opgenomen, als ten minste 2 van de 3 het eens zijn over een patroon van waarschijnlijke/definitieve UIP.

Alle bekende oorzaken van ILD (beroeps-, omgevings-, huiselijke blootstelling; door geneesmiddelen veroorzaakte longtoxiciteit; bindweefselziekte) worden zorgvuldig uitgesloten om de patiënt in het onderzoek op te nemen. Alleen patiënten die bij deelnemende centra recentelijk de diagnose IPF hebben gekregen, zullen in het onderzoek worden opgenomen. Comorbiditeiten die worden overwogen zijn onder meer (geassocieerde pulmonale hypertensie [APH], alleen als rechterhartkatheterisatie [RHC] is bewezen), chronische obstructieve longziekte (COPD), coronaire hartziekte (CAD), linkerhartdisfunctie (LHD) en slaapapneu ( SA).

Een ontwikkelingscohort en een validatiecohort zullen in het onderzoek worden opgenomen. In beide cohorten. bij het eerste bezoek (tijdstip van diagnose) en bij elk volgend bezoek met tussenpozen van 4 maanden, gedurende een periode van 3 jaar, Medical Research Council Dyspnea Score (MRCDS), longfunctietesten (PFT's) (geforceerd expiratoir volume tijdens de eerste seconde [FEV1], FVC en diffunderende longcapaciteit voor koolmonoxide [DLCO]), en 6MWD worden geregistreerd. 6MWD % voorspeld zal worden berekend, zoals eerder beschreven.

De volgende gebeurtenissen worden in het onderzoek geregistreerd: overlijden; longtransplantatie (LTx) verwijzing; LTx; acute exacerbatie (AE's); ziekenhuisopname voor respiratoire oorzaken; starten, stoppen en wisselen van antifibrotische therapie; start van aanvullende zuurstoftherapie thuis; starten en stoppen van inschrijvingen fysiotherapie; ziekteprogressie (zie secundaire eindpunten).

De STIJGING wordt eerst berekend, zoals eerder beschreven, op een schaal van 1 tot 3. Er zal echter ook een aangepaste en verbeterde versie van de RISE worden overwogen, beide met behulp van de CALIPER-herziene Composite Physiologic index (CPI) in plaats van de originele versie van CPI, en met een nieuwe schaal van 1 tot 4, die een betere stratificatie mogelijk maakt voor sterfterisico. Als deze superieur is aan de vorige versie van RISE, wordt de gewijzigde versie getest op validatie.

Patiënten zullen prospectief worden gevolgd gedurende een periode van 3 jaar vanaf het moment van diagnose en inschrijving. PFT's en 6MWD worden met tussenpozen van 4 maanden verkregen bij elk bezoek aan de deelnemende centra. Alle multidimensionale scores worden berekend met tussenpozen van 4 maanden die overeenkomen met elk bezoek. Een 2e HRCT zal worden verkregen tijdens het 2-jaarlijkse bezoek, of eerder indien klinisch geïndiceerd, en naar goeddunken van de clinicus. De HRCT-fibrosescore wordt dan opnieuw berekend op de 2e scan. Sterfgevallen, LTx, AE's en ziekenhuisopnames als gevolg van respiratoire oorzaken worden geregistreerd. Alle protocolovertredingen (ontbrekende bezoeken, uitgestelde bezoeken, gegevens niet verkregen bij individuele bezoeken) worden systematisch geregistreerd. Elke onderbreking of wijziging van de behandeling, evenals de start van aanvullende zuurstoftherapie thuis, wordt geregistreerd. Indien beschikbaar, zullen hemodynamische gegevens van RHC's worden overwogen. Aangezien alleen 2D-echocardiogrammen onbetrouwbaar zijn bij het voorspellen van de aanwezigheid van APH bij IPF, worden ze niet in overweging genomen.

Aan het einde van de onderzoeksperiode zullen zowel baseline RISE als longitudinale veranderingen van RISE worden getest als voorspellers van mortaliteit. Andere individuele variabelen zullen ook worden getest als voorspellers van sterfte, waaronder leeftijd op het moment van diagnose, tijd tussen het begin van de symptomen en de diagnose (maanden), geslacht, body mass index, rookgeschiedenis (pakjaren), FVC, DLCO, 6MWD (meters en % voorspeld), HRCT visuele fibrosescore op het moment van diagnose en andere multidimensionale scores (Gender-Age-Physiology [GAP], CPI, Mortality Risk Scoring System [MRSS]). In het validatiecohort zullen we proberen de resultaten verkregen in het ontwikkelingscohort te bevestigen en te valideren.

PATIËNTSELECTIE Inclusiecriteria Een nieuwe diagnose van IPF op basis van ATS/ERS-criteria, bevestigd door lokale multidisciplinaire discussie (MDD). Een panel van 3 thoraxradiologen met ILD-expertise zal elke HRCT beoordelen en patiënten zullen worden opgenomen, als ten minste 2 van de 3 het eens zijn over een patroon van waarschijnlijke/definitieve UIP. Een panel van 3 longpathologen met ILD-expertise zal elke SLB beoordelen en patiënten zullen worden opgenomen, als ten minste 2 van de 3 het eens zijn over een patroon van waarschijnlijke/definitieve UIP.

Uitsluitingscriteria Andere ILD dan IPF Eerdere (in plaats van nieuwe) diagnose van IPF Uitsluiting bepaald door het panel van thoraxradiologen of longpathologen Leeftijd <18 jaar Patiënt kan geen geïnformeerde toestemming geven

MRC-dyspnoescore, longfunctietesten en 6-minuten-looptest Dyspnoe, gedefinieerd als "het onaangename gevoel van moeizame of moeilijke ademhaling", werd beoordeeld met behulp van de MRCDS, die specifiek de waargenomen ademhalingsstoornis meet24. Deze schaal beoordeelt het effect van kortademigheid op dagelijkse activiteiten. PFT's en 6-minuten looptest (6MWT) werden uitgevoerd volgens respectievelijk de ERS/ATS-richtlijnen en de ATS-richtlijnen. Er werd een referentievergelijking gebruikt om het voorspelde percentage van 6MWD (% pred) te berekenen.

CT-scans op de borst met hoge resolutie Een kwantitatieve fibrosescore op HRCT wordt verkregen op het moment van diagnose en op de herhaalde HRCT. De score wordt berekend zoals eerder beschreven12 door elk van de thoraxradiologen en vervolgens wordt het gemiddelde van de scores berekend. Variabiliteit tussen waarnemers zal worden geëvalueerd. De aanwezigheid en ernst van coronaire calcificaties wordt beoordeeld als afwezig, mild, matig of ernstig.

Longitudinale follow-up Na diagnose worden patiënten gezien met tussenpozen van 4 maanden, gedurende een periode van 3 jaar in zowel het ontwikkelings- als het validatiecohort. Bij elk bezoek worden MRCDS, PFT's en 6MWT verkregen. Patiënten kunnen vaker worden gezien naar goeddunken van de clinicus. Na voltooiing van de follow-upperiode van 3 jaar zullen patiënten die nog in leven zijn zonder LTx regelmatig worden gevolgd totdat de vereiste werving is voltooid, aangezien follow-up op lange termijn deel uitmaakt van secundaire eindpunten.

Statistische analyse en berekening van de steekproefomvang Waarden worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie. De Kolmogorov-Smirnov-test zal worden gebruikt voor distributieanalyse. Interobserver-variabiliteit tussen thoraxradiologen en longpathologen zal worden beoordeeld met gewogen kappa-coëfficiënten29. Vergelijkingen tussen overlevenden en niet-overlevenden zullen worden gemaakt met de ongepaarde t-toets of met de Mann-Whitney U-toets, indien van toepassing. Variantie-inflatiefactoren van de voorspellende variabelen in RISE zullen worden berekend om de mogelijkheid van multicollineariteit uit te sluiten en aan te tonen dat de variabelen werkelijk onafhankelijk zijn30. De optimale afkapwaarde voor verschillende variabelen tot eindpunten zal worden beoordeeld met behulp van analyse van de werkingskarakteristieken van de ontvanger. Cox proportionele gevarenregressieanalyse zal worden gebruikt om significante variabelen te identificeren die de overlevingsstatus voorspellen. De resultaten zullen worden samengevat als hazard ratio's, die het relatieve risico vertegenwoordigen om te overlijden als gevolg van een specifiek kenmerk tijdens de observatieperiode. Variabelen geselecteerd via univariate analyse (p<0,05) zullen worden geëvalueerd in de multivariate Cox-regressieanalyse. Zodra patiënten op de lijst staan ​​voor LTx, worden overlijden en LTx concurrerende gebeurtenissen. Om rekening te houden met de concurrerende risico's van LTx en overlijden in een populatie van patiënten die een LTx-beoordeling ondergaan, zal de Fine-Gray concurrerende risico-regressieanalyse ook worden gebruikt om significante variabelen te identificeren die de onafhankelijke overlevingsstatus voorspellen. De resultaten zullen worden samengevat als subdistributie-hazard ratio's, die het relatieve risico op overlijden voorafgaand aan LTx vertegenwoordigen. Overleving zal verder worden geëvalueerd met behulp van Kaplan-Meier-curven en de log-rank-test.