Validering av risikostratifiseringsscore ved idiopatisk lungefibrose

Dette er en observasjonell, internasjonal, prospektiv kohortstudie inkludert 2 store tertiære henvisningssentre for interstitiell lungesykdom (ILD) (London, Canada og Roma, Italia). Kun pasienter som nylig er diagnostisert med IPF basert på American Thoracic Society/European Respiratory Society-kriterier og lokal tverrfaglig diskusjon vil bli inkludert i studien.

Som et ytterligere inklusjonstrinn, for alle pasienter som ikke gjennomgikk en kirurgisk lungebiopsi (SLB), vil et panel av 3 thoraxradiologer med ILD-ekspertise undersøke hver HRCT og pasienter vil bli inkludert, hvis minst 2 av 3 er enige om en mønster av sannsynlig/sikker UIP. For pasienter som gjennomgikk en SLB, vil et panel av 3 lungepatologer med ILD-ekspertise undersøke hver biopsi og pasienter vil bli inkludert, dersom minst 2 av 3 er enige om et mønster av sannsynlig/sikker UIP.

Alle kjente årsaker til ILD (yrkesmessig, miljømessig, innenlands eksponering; legemiddelindusert lungetoksisitet; bindevevssykdom) vil nøye ekskluderes for at pasienten skal inkluderes i studien. Kun pasienter som nylig er diagnostisert med IPF ved deltakende sentre vil bli inkludert i studien. Komorbiditeter som vurderes vil omfatte (assosiert pulmonal hypertensjon [APH], bare hvis høyre hjertekateterisering[RHC]-påvist), kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), koronararteriesykdom (CAD), venstre hjertedysfunksjon (LHD) og søvnapné ( SA).

En utviklingskohort og en valideringskohort vil inngå i studien. I begge årskullene. ved første besøk (tidspunkt for diagnose) og ved hvert påfølgende besøk med 4-måneders intervaller, i en periode på 3 år, Medical Research Council Dyspnea Score (MRCDS), lungefunksjonstester (PFT) (tvungen ekspirasjonsvolum i løpet av første sekund [FEV1], FVC og diffuserende lungekapasitet for karbonmonoksid [DLCO]), og 6MWD vil bli registrert. 6MWD % forutsagt vil bli beregnet, som tidligere beskrevet.

Følgende hendelser vil bli registrert i studien: død; henvisning til lungetransplantasjon (LTx); LTx; akutt eksacerbasjon (AE); sykehusinnleggelse for respiratoriske årsaker; start, stopp og bytte av anti-fibrotisk terapi; start av supplerende oksygenbehandling hjemme; start og stopp av påmeldinger til fysioterapiprogram; sykdomsprogresjon (se sekundære endepunkter).

RISE vil først bli beregnet, som tidligere beskrevet, på en skala fra 1 til 3. En modifisert og forbedret versjon av RISE vil imidlertid også bli vurdert, både ved bruk av CALIPER-revidert Composite Physiologic index (CPI) i stedet for den originale versjonen av CPI, og med en ny 1 til 4 skala, som kan gi bedre stratifisering for dødelighetsrisiko. Hvis den er bedre enn den forrige versjonen av RISE, vil den modifiserte versjonen bli testet for validering.

Pasienter vil bli fulgt prospektivt i en periode på 3 år fra diagnosetidspunkt og innmelding. PFT og 6MWD vil bli innhentet med 4 måneders mellomrom, ved hvert besøk på deltakende sentre. Alle flerdimensjonale poengsum vil bli beregnet med 4-måneders intervaller tilsvarende hvert besøk. En andre HRCT vil bli oppnådd ved det 2-årige besøket, eller tidligere hvis det er klinisk indisert, og etter klinikerens skjønn. HRCT-fibrosepoengsummen vil deretter bli beregnet på nytt på den andre skanningen. Dødsfall, LTx, AE og sykehusinnleggelser på grunn av respiratoriske årsaker vil bli registrert. Alle protokollbrudd (manglende besøk, forsinkede besøk, data som ikke er innhentet ved individuelle besøk) vil bli systematisk registrert. Hvert avbrudd eller endring i behandlingsforløpet, samt oppstart av supplerende oksygenbehandling hjemme, vil bli registrert. Når tilgjengelig, vil hemodynamiske data fra RHCs bli vurdert. Siden 2D ekkokardiogrammer alene er upålitelige når det gjelder å forutsi tilstedeværelsen av APH i IPF, vil de ikke bli vurdert.

Ved slutten av studieperioden vil både baseline RISE og longitudinelle endringer av RISE bli testet som prediktorer for dødelighet. Andre individuelle variabler vil også bli testet som prediktorer for dødelighet, inkludert alder ved diagnosetidspunktet, tid mellom symptomdebut og diagnose (måneder), kjønn, kroppsmasseindeks, røykehistorie (pakkeår), FVC, DLCO, 6MWD (meter og % spådd), HRCT visuell fibrose-score på diagnosetidspunktet og andre flerdimensjonale skårer (Gender-Age-Physiology [GAP], CPI, Mortality Risk Scoring System [MRSS]). I valideringskohorten vil vi søke å bekrefte og validere resultater oppnådd i utviklingskohorten.

PASIENTUTVALG Inklusjonskriterier En ny diagnose av IPF basert på ATS/ERS-kriterier, bekreftet av lokal multidisiplinær diskusjon (MDD). Et panel på 3 thoraxradiologer med ILD-ekspertise vil gjennomgå hver HRCT og pasienter vil bli inkludert, hvis minst 2 av 3 er enige om et mønster av sannsynlig/sikker UIP. Et panel av 3 lungepatologer med ILD-ekspertise vil vurdere hver SLB og pasienter vil bli inkludert, hvis minst 2 av 3 er enige om et mønster av sannsynlig/sikker UIP.

Eksklusjonskriterier Andre ILD enn IPF Tidligere (snarere enn ny) diagnose av IPF Eksklusjon bestemt av thoraxradiologenes eller lungepatologpanelet Alder <18 år Pasienten kan ikke gi informert samtykke

MRC-dyspné-score, lungefunksjonstester og 6-minutters gangtest Dyspné, definert som "den ubehagelige følelsen av anstrengt eller vanskelig å puste" ble vurdert ved å bruke MRCDS, som spesifikt måler opplevd respirasjonssvikt24. Denne skalaen graderer effekten av åndenød på daglige aktiviteter. PFT og 6-minutters gangtest (6MWT) ble utført i henhold til henholdsvis ERS/ATS-retningslinjer og ATS-retningslinjer. En referanseligning ble brukt for å beregne 6MWD prosent predikert (% pred).

CT-skanninger av brystet med høy oppløsning En kvantitativ fibrosescore på HRCT vil bli oppnådd ved diagnosetidspunktet og på gjentatt HRCT. Poengsummen vil bli beregnet som tidligere beskrevet12 av hver av thoraxradiologene, og gjennomsnittet av poengsummene vil deretter bli beregnet. Interobservatørvariabilitet vil bli evaluert. Tilstedeværelsen og alvorlighetsgraden av koronare forkalkninger vil bli vurdert som fraværende, milde, moderate eller alvorlige.

Longitudinell oppfølging Etter diagnose sees pasienter med 4 måneders mellomrom, i en periode på 3 år i både utviklings- og valideringskohorten. Ved hvert besøk vil MRCDS, PFT og 6MWT bli innhentet. Pasienter kan ses oftere etter klinikerens skjønn. Etter fullført 3 års oppfølgingsperiode vil pasienter som fortsatt er i live uten LTx fortsette å bli fulgt regelmessig inntil nødvendig rekruttering er fullført, da langtidsoppfølging er en del av sekundære endepunkter.

Statistisk analyse og beregning av prøvestørrelse Verdiene vil bli uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik. Kolmogorov-Smirnov-testen vil bli brukt til distribusjonsanalyse. Interobservatørvariabilitet blant thoraxradiologer og lungepatologer vil bli vurdert med vektede kappa-koeffisienter29. Sammenligninger mellom overlevende og ikke-overlevende vil bli gjort med uparet t-test eller med Mann-Whitney U-test, der det er aktuelt. Variansinflasjonsfaktorer for prediksjonsvariablene inkludert i RISE vil bli beregnet for å utelukke muligheten for multikollinearitet og demonstrere at variablene er virkelig uavhengige30. Den optimale grenseverdien for forskjellige variabler til endepunkter vil bli vurdert ved hjelp av analyse av mottakerdriftskarakteristikk. Cox proporsjonal hazards regresjonsanalyse vil brukes til å identifisere signifikante variabler som forutsier overlevelsesstatus. Resultatene vil bli oppsummert som fareforhold, som representerer den relative risikoen for å dø som følge av en spesifikk egenskap i observasjonsperioden. Variabler valgt via univariat analyse (p<0,05) vil bli evaluert i den multivariate Cox-regresjonsanalysen. Når pasienter er oppført for LTx, blir død og LTx konkurrerende hendelser. For å redegjøre for de konkurrerende risikoene for LTx og død i en populasjon av pasienter som gjennomgår LTx-vurdering, vil Fine-Gray konkurrerende risikoregresjonsanalyse også bli brukt til å identifisere signifikante variabler som forutsier uavhengig overlevelsesstatus. Resultatene vil bli oppsummert som underfordelingsfareforhold, som representerer den relative risikoen for å dø før LTx. Overlevelse vil bli ytterligere evaluert ved hjelp av Kaplan-Meier-kurver og log-rank test.