Convalida del punteggio di stratificazione del rischio nella fibrosi polmonare idiopatica

Questo è uno studio di coorte osservazionale, internazionale e prospettico che include 2 grandi centri di riferimento terziario per la malattia polmonare interstiziale (ILD) (Londra, Canada e Roma, Italia). Saranno inclusi nello studio solo i pazienti con nuova diagnosi di IPF sulla base dei criteri dell'American Thoracic Society/European Respiratory Society e della discussione multidisciplinare locale.

Come ulteriore passaggio di inclusione, per tutti i pazienti che non sono stati sottoposti a biopsia polmonare chirurgica (SLB), un panel di 3 radiologi toracici con esperienza ILD esaminerà ogni HRCT e i pazienti saranno inclusi, se almeno 2 su 3 concordano su un modello di probabile/definita UIP. Per i pazienti sottoposti a SLB, un panel di 3 patologi polmonari con esperienza in ILD esaminerà ogni biopsia e i pazienti saranno inclusi, se almeno 2 su 3 concordano su un modello di probabile/definita UIP.

Tutte le cause note di ILD (esposizioni lavorative, ambientali, domestiche; tossicità polmonare indotta da farmaci; malattia del tessuto connettivo) saranno accuratamente escluse affinché il paziente venga incluso nello studio. Saranno inclusi nello studio solo i pazienti con nuova diagnosi di IPF presso i centri partecipanti. Le comorbilità considerate includeranno (ipertensione polmonare associata [APH], solo se cateterizzazione del cuore destro [RHC]-provata), broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), malattia coronarica (CAD), disfunzione del cuore sinistro (LHD) e apnea notturna ( SA).

Nello studio saranno incluse una coorte di sviluppo e una di validazione. In entrambe le coorti. alla prima visita (momento della diagnosi) e ad ogni visita successiva a intervalli di 4 mesi, per un periodo di 3 anni, punteggio di dispnea del Medical Research Council (MRCDS), test di funzionalità polmonare (PFT) (volume espiratorio forzato durante il primo secondo [FEV1], FVC e capacità polmonare di diffusione per il monossido di carbonio [DLCO]) e 6MWD saranno registrati. Verrà calcolata la % prevista del 6MWD, come descritto in precedenza.

Nello studio verranno registrati i seguenti eventi: morte; invio di trapianto di polmone (LTx); LTx; esacerbazione acuta (EA); ricovero per cause respiratorie; avvio, arresto e cambio terapia antifibrotica; inizio dell'ossigenoterapia domiciliare supplementare; inizio e fine delle iscrizioni ai programmi di fisioterapia; progressione della malattia (vedi endpoint secondari).

Il RISE sarà dapprima calcolato, come descritto in precedenza, su una scala da 1 a 3. Tuttavia, verrà presa in considerazione anche una versione modificata e migliorata del RISE, sia utilizzando l'indice fisiologico composito (CPI) rivisto da CALIPER invece della versione originale del CPI, sia con una nuova scala da 1 a 4, che potrebbe consentire una migliore stratificazione per il rischio di mortalità. Se superiore alla versione precedente di RISE, la versione modificata sarà testata per la convalida.

I pazienti saranno seguiti in modo prospettico per un periodo di 3 anni dal momento della diagnosi e dell'arruolamento. PFT e 6MWD saranno ottenuti a intervalli di 4 mesi, ad ogni visita presso i centri partecipanti. Tutti i punteggi multidimensionali saranno calcolati a intervalli di 4 mesi corrispondenti a ciascuna visita. Una 2a HRCT sarà ottenuta alla visita di 2 anni, o prima se clinicamente indicato, ea discrezione dei medici. Il punteggio di fibrosi HRCT verrà quindi ricalcolato alla seconda scansione. Saranno registrati decessi, LTx, eventi avversi e ricoveri per cause respiratorie. Tutte le violazioni del protocollo (visite mancanti, visite ritardate, dati non acquisiti alle singole visite) saranno sistematicamente registrate. Ogni interruzione o cambiamento nel corso della terapia, così come l'inizio dell'ossigenoterapia domiciliare supplementare sarà registrata. Quando disponibili, saranno presi in considerazione i dati emodinamici dei RHC. Poiché gli ecocardiogrammi 2D da soli non sono affidabili nel predire la presenza di APH nell'IPF, non saranno presi in considerazione.

Alla fine del periodo di studio, sia il RISE basale che i cambiamenti longitudinali di RISE saranno testati come predittori di mortalità. Saranno testate anche altre variabili individuali come predittori di mortalità, tra cui età al momento della diagnosi, tempo tra l'insorgenza dei sintomi e la diagnosi (mesi), sesso, indice di massa corporea, storia del fumo (pack-anni), FVC, DLCO, 6MWD (metri e % del predetto), punteggio della fibrosi visiva HRCT al momento della diagnosi e altri punteggi multidimensionali (Gender-Age-Physiology [GAP], CPI, Mortality Risk Scoring System [MRSS]). Nella coorte di validazione, cercheremo di confermare e validare i risultati ottenuti nella coorte di sviluppo.

SELEZIONE DEL PAZIENTE Criteri di inclusione Una nuova diagnosi di IPF basata sui criteri ATS/ERS, confermata dalla discussione multidisciplinare locale (MDD). Un panel di 3 radiologi toracici con esperienza ILD esaminerà ogni HRCT e i pazienti saranno inclusi, se almeno 2 su 3 concordano su un modello di probabile/definita UIP. Un panel di 3 patologi polmonari con esperienza in ILD esaminerà ogni SLB e i pazienti saranno inclusi, se almeno 2 su 3 concordano su un modello di probabile/definita UIP.

Criteri di esclusione ILD diverso da IPF Diagnosi precedente (piuttosto che nuova) di IPF Esclusione determinata dal panel di radiologi toracici o patologi polmonari Età <18 anni Paziente non in grado di fornire il consenso informato

Punteggio della dispnea MRC, test di funzionalità polmonare e test del cammino in 6 minuti La dispnea, definita come "la spiacevole sensazione di respiro affannoso o difficile", è stata valutata utilizzando l'MRCDS, che misura specificamente la disabilità respiratoria percepita24. Questa scala classifica l'effetto della dispnea sulle attività quotidiane. PFT e 6-minute walk test (6MWT) sono stati eseguiti rispettivamente secondo le linee guida ERS/ATS e le linee guida ATS. È stata utilizzata un'equazione di riferimento per calcolare la percentuale di 6MWD prevista (% pred).

Scansioni TC del torace ad alta risoluzione Un punteggio di fibrosi quantitativo su HRCT sarà ottenuto al momento della diagnosi e sulla ripetizione HRCT. Il punteggio verrà calcolato come descritto in precedenza12 da ciascuno dei radiologi del torace e verrà quindi calcolata la media dei punteggi. Verrà valutata la variabilità interosservatore. La presenza e la gravità delle calcificazioni coronariche saranno valutate come assenti, lievi, moderate o gravi.

Follow-up longitudinale Dopo la diagnosi, i pazienti vengono visitati a intervalli di 4 mesi, per un periodo di 3 anni sia nella coorte di sviluppo che in quella di validazione. Ad ogni visita si otterranno MRCDS, PFT e 6MWT. I pazienti possono essere visitati più spesso a discrezione del medico. Dopo il completamento del periodo di follow-up di 3 anni, i pazienti che sono ancora vivi senza LTx continueranno a essere seguiti regolarmente fino al completamento del reclutamento richiesto, poiché il follow-up a lungo termine fa parte degli endpoint secondari.

Analisi statistica e calcolo della dimensione del campione I valori saranno espressi come media ± deviazione standard. Il test di Kolmogorov-Smirnov sarà utilizzato per l'analisi della distribuzione. La variabilità interosservatore tra radiologi toracici e patologi polmonari sarà valutata con coefficienti kappa ponderati29. I confronti tra sopravvissuti e non sopravvissuti saranno effettuati con il test t non accoppiato o con il test U di Mann-Whitney, ove appropriato. I fattori di inflazione della varianza delle variabili predittive incluse in RISE saranno calcolati per escludere la possibilità di multicollinearità e dimostrare che le variabili sono veramente indipendenti30. Il valore di cut-off ottimale per diverse variabili agli endpoint sarà valutato utilizzando l'analisi delle caratteristiche operative del ricevitore. L'analisi di regressione dei rischi proporzionali di Cox verrà utilizzata per identificare le variabili significative che predicono lo stato di sopravvivenza. I risultati saranno riassunti come rapporti di rischio, che rappresentano il rischio relativo di morire a causa di una caratteristica specifica durante il periodo di osservazione. Le variabili selezionate tramite analisi univariata (p<0.05) saranno valutate nell'analisi di regressione multivariata di Cox. Una volta che i pazienti sono elencati per LTx, morte e LTx diventano eventi concorrenti. Al fine di tenere conto dei rischi concorrenti di LTx e morte in una popolazione di pazienti sottoposti a valutazione LTx, verrà utilizzata anche l'analisi di regressione del rischio competitivo Fine-Gray per identificare variabili significative che predicono lo stato di sopravvivenza indipendente. I risultati saranno riassunti come rapporti di rischio di sottodistribuzione, che rappresentano il rischio relativo di morire prima di LTx. La sopravvivenza sarà ulteriormente valutata utilizzando le curve di Kaplan-Meier e il log-rank test.