Validace skóre stratifikace rizika u idiopatické plicní fibrózy

Toto je observační, mezinárodní, prospektivní kohortová studie zahrnující 2 velká terciární referenční centra pro intersticiální plicní onemocnění (ILD) (Londýn, Kanada a Řím, Itálie). Do studie budou zahrnuti pouze pacienti nově diagnostikovaní s IPF na základě kritérií Americké hrudní společnosti/Evropské respirační společnosti a místní multidisciplinární diskuse.

Jako další krok začlenění u všech pacientů, kteří nepodstoupili chirurgickou plicní biopsii (SLB), panel 3 hrudních radiologů s odborností ILD vyšetří každou HRCT a pacienti budou zařazeni, pokud se alespoň 2 ze 3 dohodnou na vzor pravděpodobného/určitého UIP. U pacientů, kteří podstoupili SLB, panel 3 plicních patologů s odborností ILD vyšetří každou biopsii a pacienti budou zahrnuti, pokud se alespoň 2 ze 3 shodují na vzoru pravděpodobné/definitivní UIP.

Všechny známé příčiny intersticiálních plicních onemocnění (pracovní, environmentální, domácí expozice; plicní toxicita vyvolaná léky; onemocnění pojivové tkáně) budou pečlivě vyloučeny, aby byl pacient zařazen do studie. Do studie budou zařazeni pouze pacienti nově diagnostikovaní IPF v zúčastněných centrech. Mezi zvažované komorbidity budou patřit (asociovaná plicní hypertenze [APH], pouze pokud je prokázána pravostranná srdeční katetrizace [RHC]), chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), onemocnění koronárních tepen (CAD), dysfunkce levého srdce (LHD) a spánková apnoe ( SA).

Do studie bude zahrnuta vývojová kohorta a ověřovací kohorta. V obou kohortách. při první návštěvě (čas diagnózy) a při každé další návštěvě ve 4měsíčních intervalech, po dobu 3 let, skóre dušnosti Medical Research Council (MRCDS), testy funkce plic (PFT) (objem usilovně vydechovaného během první sekundy Zaznamená se [FEV1], FVC a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý [DLCO]) a 6MWD. Předpokládané procento 6MWD bude vypočteno, jak bylo popsáno dříve.

Ve studii budou zaznamenány následující události: smrt; doporučení k transplantaci plic (LTx); LTx; akutní exacerbace (AE); hospitalizace z respiračních příčin; zahájení, ukončení a přepnutí antifibrotické terapie; zahájení doplňkové domácí oxygenoterapie; zahájení a ukončení zápisu do fyzioterapeutického programu; progrese onemocnění (viz sekundární koncové body).

RISE bude nejprve vypočítán, jak bylo popsáno dříve, na stupnici od 1 do 3. Bude však zvažována i upravená a vylepšená verze RISE, a to jak s použitím CALIPER-revidovaného Composite Physiologic index (CPI) namísto původní verze CPI, tak s novou stupnicí 1 až 4, která může umožnit lepší stratifikaci pro riziko úmrtnosti. Pokud je lepší než předchozí verze RISE, bude upravená verze testována na ověření.

Pacienti budou prospektivně sledováni po dobu 3 let od stanovení diagnózy a zařazení. PFT a 6MWD budou získávány ve 4měsíčních intervalech při každé návštěvě zúčastněných center. Všechna vícerozměrná skóre budou vypočítána ve 4měsíčních intervalech odpovídajících každé návštěvě. 2. HRCT bude získáno při 2leté návštěvě nebo dříve, pokud je to klinicky indikováno, a podle uvážení lékaře. HRCT skóre fibrózy bude poté přepočítáno na 2. skenu. Budou zaznamenána úmrtí, LTx, AE a hospitalizace z respiračních příčin. Všechna porušení protokolu (chybějící návštěvy, opožděné návštěvy, data nezískaná při jednotlivých návštěvách) budou systematicky evidována. Zaznamená se každé přerušení nebo změna průběhu terapie, stejně jako zahájení doplňkové domácí oxygenoterapie. Budou-li k dispozici, budou zváženy hemodynamické údaje z RHC. Protože samotné 2D echokardiogramy jsou nespolehlivé v predikci přítomnosti APH u IPF, nebudou brány v úvahu.

Na konci období studie budou testovány jak základní RISE, tak longitudinální změny RISE jako prediktory mortality. Další individuální proměnné budou také testovány jako prediktory úmrtnosti, včetně věku v době diagnózy, doby mezi nástupem příznaků a diagnózou (měsíce), pohlaví, index tělesné hmotnosti, kuřácká historie (roky v balení), FVC, DLCO, 6MWD (předpovězené metry a %), skóre zrakové fibrózy HRCT v době diagnózy a další vícerozměrná skóre (Gender-Age-Physiology [GAP], CPI, Mortality Risk Scoring System [MRSS]). Ve validační kohortě se budeme snažit potvrdit a ověřit výsledky získané ve vývojové kohortě.

VÝBĚR PACIENTA Kritéria pro zařazení Nová diagnóza IPF založená na kritériích ATS/ERS, potvrzená místní multidisciplinární diskusí (MDD). Panel 3 hrudních radiologů s odborností ILD zhodnotí každou HRCT a pacienti budou zahrnuti, pokud se alespoň 2 ze 3 dohodnou na vzoru pravděpodobné/definitivní UIP. Panel 3 plicních patologů s odborností ILD posoudí každou SLB a budou zahrnuti pacienti, pokud se alespoň 2 ze 3 dohodnou na vzoru pravděpodobné/definitivní UIP.

Kritéria vyloučení ILD jiná než IPF Předchozí (spíše než nová) diagnóza IPF Vyloučení bylo stanoveno panelem hrudních radiologů nebo plicních patologů Věk <18 let Pacient není schopen poskytnout informovaný souhlas

Skóre dušnosti MRC, testy plicních funkcí a 6minutový test chůzí Dušnost, definovaná jako „nepříjemný pocit namáhavého nebo obtížného dýchání“, byla hodnocena pomocí MRCDS, který konkrétně měří vnímané respirační postižení24. Tato stupnice hodnotí vliv dušnosti na každodenní aktivity. PFT a 6minutový test chůze (6MWT) byly provedeny podle pokynů ERS/ATS a pokynů ATS. Referenční rovnice byla použita pro výpočet předpokládaného procenta 6MWD (% před).

CT vyšetření hrudníku s vysokým rozlišením Kvantitativní skóre fibrózy na HRCT bude získáno v době diagnózy a na opakované HRCT. Skóre bude vypočítáno, jak bylo popsáno výše12, každým z hrudních radiologů a poté bude vypočítán průměr skóre. Bude vyhodnocena variabilita mezi pozorovateli. Přítomnost a závažnost koronárních kalcifikací bude hodnocena jako nepřítomná, mírná, střední nebo závažná.

Longitudinální sledování Po diagnóze jsou pacienti sledováni ve 4měsíčních intervalech po dobu 3 let ve vývojové i validační kohortě. Při každé návštěvě budou získány MRCDS, PFT a 6MWT. Pacienti mohou být podle uvážení lékaře navštěvováni častěji. Po dokončení 3letého období sledování budou pacienti, kteří jsou stále naživu bez LTx, nadále pravidelně sledováni, dokud nebude dokončen požadovaný nábor, protože dlouhodobé sledování je součástí sekundárních cílů.

Statistická analýza a výpočet velikosti vzorku Hodnoty budou vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka. Pro distribuční analýzu bude použit Kolmogorov-Smirnovův test. Variabilita mezi pozorovateli mezi hrudními radiology a plicními patology bude hodnocena pomocí vážených kappa koeficientů29. Porovnání mezi přeživšími a nepřeživšími bude provedeno nepárovým t-testem nebo Mann-Whitney U-testem, kde je to vhodné. Faktory rozptylu inflace predikčních proměnných zahrnutých v RISE budou vypočítány, aby se vyloučila možnost multikolinearity a prokázalo se, že proměnné jsou skutečně nezávislé30. Optimální mezní hodnota pro různé proměnné ke koncovým bodům bude posouzena pomocí analýzy provozních charakteristik přijímače. Coxova regresní analýza proporcionálních rizik bude použita k identifikaci významných proměnných předpovídajících stav přežití. Výsledky budou shrnuty jako poměry rizik, které představují relativní riziko úmrtí v důsledku specifické charakteristiky během sledovaného období. Proměnné vybrané pomocí jednorozměrné analýzy (p<0,05) budou vyhodnoceny v multivariační Coxově regresní analýze. Jakmile jsou pacienti zařazeni do seznamu pro LTx, smrt a LTx se stanou konkurenčními událostmi. Aby bylo možné zohlednit konkurenční rizika LTx a úmrtí v populaci pacientů podstupujících hodnocení LTx, bude k identifikaci významných proměnných predikujících nezávislý stav přežití také použita Fine-Gray analýza konkurenčního rizika. Výsledky budou shrnuty jako poměry rizik subdistribuce, které představují relativní riziko úmrtí před LTx. Přežití bude dále hodnoceno pomocí Kaplan-Meierových křivek a log-rank testu.