Validering af risikostratificeringsscore ved idiopatisk lungefibrose

Dette er et observationelt, internationalt, prospektivt kohortestudie, herunder 2 store tertiære henvisningscentre for interstitiel lungesygdom (ILD) (London, Canada og Rom, Italien). Kun patienter nydiagnosticeret med IPF baseret på American Thoracic Society/European Respiratory Society-kriterier og lokal tværfaglig diskussion vil blive inkluderet i undersøgelsen.

Som et yderligere inklusionstrin, for alle patienter, der ikke har gennemgået en kirurgisk lungebiopsi (SLB), vil et panel på 3 thoraxradiologer med ILD-ekspertise undersøge hver HRCT, og patienter vil blive inkluderet, hvis mindst 2 ud af 3 er enige om en mønster af sandsynlig/definitiv UIP. For patienter, der har gennemgået en SLB, vil et panel af 3 lungepatologer med ILD-ekspertise undersøge hver biopsi, og patienter vil blive inkluderet, hvis mindst 2 ud af 3 er enige om et mønster af sandsynlig/definitiv UIP.

Alle kendte årsager til ILD (erhvervsmæssig, miljømæssig, indenlandsk eksponering; lægemiddelinduceret lungetoksicitet; bindevævssygdom) vil omhyggeligt udelukkes for patienten at blive inkluderet i undersøgelsen. Kun patienter nydiagnosticeret med IPF på deltagende centre vil blive inkluderet i undersøgelsen. Overvejede komorbiditeter vil omfatte (associeret pulmonal hypertension [APH], kun hvis højre hjertekateterisering[RHC]-bevist), kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), koronararteriesygdom (CAD), venstre hjertedysfunktion (LHD) og søvnapnø ( SA).

En udviklingskohorte og en valideringskohorte vil indgå i undersøgelsen. I begge årgange. ved det første besøg (diagnosetidspunkt) og ved hvert efterfølgende besøg med 4-måneders intervaller i en periode på 3 år, Medical Research Council Dyspnea Score (MRCDS), lungefunktionstests (PFT'er) (forceret ekspiratorisk volumen i det første sekund [FEV1], FVC og diffuserende lungekapacitet for carbonmonoxid [DLCO]), og 6MWD vil blive registreret. 6MWD % forudsagt vil blive beregnet som tidligere beskrevet.

Følgende hændelser vil blive registreret i undersøgelsen: død; henvisning til lungetransplantation (LTx); LTx; akut eksacerbation (AE'er); hospitalsindlæggelse af respiratoriske årsager; start, stop og skift af anti-fibrotisk terapi; start af supplerende iltbehandling i hjemmet; start og stop af tilmeldinger til fysioterapiprogrammer; sygdomsprogression (se sekundære endepunkter).

RISE vil først blive beregnet, som tidligere beskrevet, på en skala fra 1 til 3. En modificeret og forbedret version af RISE vil dog også blive overvejet, både ved brug af det CALIPER-reviderede Composite Physiologic index (CPI) i stedet for den originale version af CPI, og med en ny 1 til 4 skala, som kan give mulighed for bedre stratificering for dødelighedsrisiko. Hvis den er bedre end den tidligere version af RISE, vil den ændrede version blive testet for validering.

Patienterne vil blive fulgt prospektivt i en periode på 3 år fra diagnosetidspunktet og indskrivningen. PFT'er og 6MWD vil blive opnået med 4 måneders mellemrum, ved hvert besøg på deltagende centre. Alle multidimensionelle resultater vil blive beregnet med 4-måneders intervaller svarende til hvert besøg. En 2. HRCT vil blive opnået ved det 2-årige besøg, eller tidligere, hvis det er klinisk indiceret, og efter klinikerens skøn. HRCT fibrose-score vil derefter blive genberegnet på den 2. scanning. Dødsfald, LTx, AE'er og indlæggelser på grund af respiratoriske årsager vil blive registreret. Alle protokolbrud (manglende besøg, forsinkede besøg, data ikke indhentet ved individuelle besøg) vil blive systematisk registreret. Enhver afbrydelse eller ændring i behandlingsforløbet såvel som påbegyndelse af supplerende iltbehandling i hjemmet vil blive registreret. Når de er tilgængelige, vil hæmodynamiske data fra RHC'er blive taget i betragtning. Da 2D ekkokardiogrammer alene er upålidelige til at forudsige tilstedeværelsen af ​​APH i IPF, vil de ikke blive taget i betragtning.

Ved afslutningen af ​​undersøgelsesperioden vil både baseline RISE og longitudinelle ændringer af RISE blive testet som prædiktorer for dødelighed. Andre individuelle variabler vil også blive testet som prædiktorer for dødelighed, herunder alder på diagnosetidspunktet, tid mellem indtræden af ​​symptomer og diagnose (måneder), køn, body mass index, rygehistorie (pack-years), FVC, DLCO, 6MWD (meter og % forudsagt), HRCT visuel fibrose-score på diagnosetidspunktet og andre multidimensionelle scores (Køn-Alder-fysiologi [GAP], CPI, Mortality Risk Scoring System [MRSS]). I valideringskohorten vil vi søge at bekræfte og validere resultater opnået i udviklingskohorten.

PATIENTUDVÆLGELSE Inklusionskriterier En ny diagnose af IPF baseret på ATS/ERS-kriterier, bekræftet af lokal multidisciplinær diskussion (MDD). Et panel på 3 thoraxradiologer med ILD-ekspertise vil gennemgå hver HRCT, og patienter vil blive inkluderet, hvis mindst 2 ud af 3 er enige om et mønster af sandsynlig/definitiv UIP. Et panel på 3 lungepatologer med ILD-ekspertise vil gennemgå hver SLB, og patienter vil blive inkluderet, hvis mindst 2 ud af 3 er enige om et mønster af sandsynlig/definitiv UIP.

Eksklusionskriterier Andre ILD end IPF Tidligere (snarere end ny) diagnose af IPF Eksklusion bestemt af thoraxradiologernes eller lungepatologpanelet Alder <18 år Patienten kan ikke give informeret samtykke

MRC dyspnø-score, lungefunktionstest og 6-minutters gangtest Dyspnø, defineret som "den ubehagelige fornemmelse af anstrengt eller besværlig vejrtrækning" blev vurderet ved at bruge MRCDS, som specifikt måler opfattet respirationshandicap24. Denne skala vurderer effekten af ​​åndenød på daglige aktiviteter. PFT'er og 6-minutters gangtest (6MWT) blev udført i henhold til henholdsvis ERS/ATS retningslinjer og ATS retningslinjer. En referenceligning blev brugt til at beregne 6MWD procent forudsagt (% pred).

CT-scanninger af brystet med høj opløsning En kvantitativ fibrose-score på HRCT vil blive opnået på diagnosetidspunktet og på den gentagne HRCT. Scoren vil blive udregnet som tidligere beskrevet12 af hver af thoraxradiologerne, og gennemsnittet af scorerne vil derefter blive beregnet. Interobservatørvariabilitet vil blive evalueret. Tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​koronare forkalkninger vil blive vurderet som fraværende, milde, moderate eller svære.

Longitudinel opfølgning Efter diagnosticering ses patienter med 4 måneders mellemrum, i en periode på 3 år i både udviklings- og valideringskohorten. Ved hvert besøg opnås MRCDS, PFT'er og 6MWT. Patienter kan ses oftere efter klinikerens skøn. Efter afslutningen af ​​den 3-årige opfølgningsperiode vil patienter, der stadig er i live uden en LTx, fortsat følges regelmæssigt, indtil den nødvendige rekruttering er afsluttet, da langtidsopfølgning er en del af sekundære endepunkter.

Statistisk analyse og prøvestørrelsesberegning Værdier vil blive udtrykt som middelværdi ± standardafvigelse. Kolmogorov-Smirnov-testen vil blive brugt til distributionsanalyse. Interobservatørvariabilitet blandt thoraxradiologer og lungepatologer vil blive vurderet med vægtede kappa-koefficienter29. Sammenligninger mellem overlevende og ikke-overlevende vil blive foretaget med uparret t-test eller med Mann-Whitney U-test, hvor det er relevant. Variansinflationsfaktorer for de forudsigelige variable inkluderet i RISE vil blive beregnet for at udelukke muligheden for multikolinearitet og demonstrere, at variablerne er virkelig uafhængige30. Den optimale afskæringsværdi for forskellige variabler til endepunkter vil blive vurderet ved hjælp af analyse af modtagerdriftskarakteristika. Cox proportional hazards regressionsanalyse vil blive brugt til at identificere signifikante variabler, der forudsiger overlevelsesstatus. Resultater vil blive opsummeret som hazard ratios, der repræsenterer den relative risiko for at dø som følge af en specifik egenskab i observationsperioden. Variabler udvalgt via univariat analyse (p<0,05) vil blive evalueret i den multivariate Cox-regressionsanalyse. Når først patienter er opført for LTx, bliver død og LTx konkurrerende begivenheder. For at tage højde for de konkurrerende risici for LTx og død i en population af patienter, der gennemgår LTx-vurdering, vil Fine-Gray konkurrerende risikoregressionsanalyse også blive brugt til at identificere signifikante variabler, der forudsiger uafhængig overlevelsesstatus. Resultater vil blive opsummeret som underfordelingsfareforhold, der repræsenterer den relative risiko for at dø før LTx. Overlevelse vil blive evalueret yderligere ved hjælp af Kaplan-Meier-kurver og log-rank-testen.