全身性硬化症患者の石灰沈着症の治療における経口トレプロスチニルの安全性と有効性

1. バックグラウンド：

   皮膚石灰沈着症は、皮膚や皮下組織にカルシウムが沈着することです。 これは、全身性硬化症 (SSc) の一般的で潜在的に衰弱させる徴候であり、これらの患者のほぼ 4 分の 1 に影響を与えます。 いくつかの研究では、石灰沈着症と指潰瘍 (DU) を含む SSc の血管症状、および先端骨溶解症との関連が見出されています。 研究者らは、多変量解析において DU が石灰沈着症の最も強力な予測因子であった 5,280 人の SSc 患者を対象としたレトロスペクティブな多施設国際コホート研究でこれを確認しました (OR 3.7、95%CI 2.6-5.3、 p<0.0001)。

   連続皮下注入によるトレプロスチニルの投与は、SSc 患者の DU の治癒と予防の両方に有効であり、投薬に耐えることができた 5 人 (12 人中) の患者を対象としたオープンラベルの単一施設臨床試験で行われました。 DU 患者 148 人を対象とした研究では、最大 16 mg の経口トレプロスチニルを 1 日 2 回、20 週間投与すると、プラセボと比較して、正味の潰瘍負荷がわずかではあるが統計的に有意ではない程度に減少したことが示されました。 さらに、強皮症の肺高血圧症の評価と結果の認識 (PHAROS) レジストリの予備観察では、PAH の皮下トレプロスチニルで治療された SSc-PAH および石灰沈着症の 2 人の患者が、6 か月の治療後に石灰沈着病変の約 50% の放射線学的改善を経験したことがわかりました。治療。

   研究者らは、エリア カバレッジ、密度、および解剖学的位置を考慮して、SSc 患者の手に影響を与える石灰沈着症の重症度を評価するための新しい X 線スコアリング システムを開発および検証しました。 この採点システムは実行可能であり、クラス内相関係数 (ICC) が .93 (.89-.97) および .89 で、評価者内および評価者間の優れた信頼性があることがわかりました。 (.86-.92)、それぞれ。

   石灰沈着症は、効果的な治療法がないデジタル血管虚血に関連するSScの頻繁な衰弱性合併症であることを考えると、新しい結果測定を使用して、石灰沈着症の治療のための強力な血管拡張剤の安全性と有効性をテストする臨床試験が必要です。

2. 主な目的と副次的な目的:

   私たちの主な目的は、他の場所で入力された一次および二次エンドポイントを使用して、非盲検の概念実証研究を実施することです。

3. 仮説：

   研究者らは、石灰沈着症は微小血管損傷と虚血性損傷の結果であり、したがってトレプロスチニルは強皮症患者の石灰沈着症の治療に有益である可能性があるという仮説を立てています。

4. 研究デザイン:

   この前向き非盲検試験では、SSc と、身体検査で触知でき、手の X 線写真でも測定できる少なくとも 1 つの手の石灰化病変を有する 12 人の患者を登録します。 各被験者は、治験薬による治療が開始される4週間前にスクリーニング評価を受けます。 各被験者は、経口でトレプロスチニル 0.125 mg TID を受け取ります。トレプロスチニルは、許容されるように 3 ～ 4 日ごとに 0.125 mg TID ずつ増加します。 フォローアップ評価は、12 か月間にわたって 3 か月ごとに実施されます。

5. 調査対象母集団：

   この研究の集団は、身体検査で触知でき、手のレントゲン写真でも測定できる手の少なくとも1つの石灰化病変の証拠を持つ成人のSSc患者で構成されます。 包含および除外基準は別の場所に入力されています。

6. 治療の説明:

   United Therapeutics は、研究用にラベル付けされたトレプロスチニルを提供します。 治験のスポンサー/治験責任医師は、連邦規則第 21 編 (C.F.R.)、パート 312.57 に従って、すべての治験薬の受領、調剤、廃棄または返却の完全かつ正確な記録を維持することを保証します。 および 312.62 および United Therapeutics の要件。

   トレプロ​​スチニル トレプロスチニル（オレニトラム）は、運動能力を改善するための肺動脈高血圧症（WHO グループ 1）の治療を適応とするプロスタサイクリン血管拡張薬です。 分子式は C23H34O5C4H11NO2 で、分子量は 495.65 です。 オレニトラムは、経口投与用の徐放性浸透圧錠剤で、プロスタサイクリンの三環式ベンジデン類似体であるトレプロスチニルのジオラミン塩として処方されています。 0.125 mg (UT 0.125 と刻印された白色の錠剤)、0.25 mg (UT 0.25 と刻印された緑色の錠剤)、1 mg (UT 1 と刻印された黄色の錠剤)、および 2.5 mg (UT 1 と刻印されたピンク色の錠剤) の 4 つの強度があります。 UT 2.5)。 製剤には、キシリトール、マルトデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、酢酸セルロース、クエン酸トリエチル、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、およびタルクも含まれています。 さらに、錠剤には、着色剤 FD&C Blue 2、酸化鉄イエロー、および酸化鉄レッドが含まれている場合があります。 刷り込みインクには、セラック釉薬、エタノール、イソプロピル アルコール USP、黒酸化鉄、n-ブチル アルコール、プロピレン グリコール、および水酸化アンモニウムが含まれています。

   作用機序 トレプロスチニルの主な薬理学的作用は、肺および全身の動脈血管床の直接的な血管拡張、血小板凝集の阻害、および平滑筋細胞の増殖の阻害です。

   保管 トレプロスチニルは 25°C (77°F) で保管する必要があります。エクスカーション 15°C から 30°C (59°F から 86°F)。 詳細については、治験責任医師のパンフレットおよびオレニトラムの添付文書を参照してください。

   用法・用量 トレプロスチニルを 0.125 mg TID (8 ± 2 時間ごと) で開始し、忍容性に応じて 3 ～ 4 日ごとに 0.125 mg TID ずつ用量を増やします。 12 か月目の来院前の 5 日間は、用量の変更は許可されません。 食べ物と一緒に与え、錠剤を丸ごと飲み込み、無傷の錠剤のみを使用してください。つぶしたり、割ったり、噛んだりしないでください。 最大用量、用量漸増または滴定は、個々の被験者の忍容性に基づいて治験責任医師の裁量で行われます。 軽度の肝機能障害 (Child Pugh クラス A) の患者は、トレプロスチニルを 0.125 mg TID から開始し、6 ～ 8 日ごとに 0.125 mg TID ずつ増量する必要があります。 [8]

   治療中止の基準

   以下の場合は治療を中止させていただきます。

   • 参加の辞退を希望する患者
   • -治験責任医師の意見では、治験薬に直接起因する重篤または生命を脅かす有害事象のある患者
   • 患者がプロトコルから逸脱した
   • 患者の行動は、彼/彼女の結果の妥当性を損なう可能性があります
   • -研究中に妊娠検査が陽性である患者
   • -治験責任医師の意見では、治験薬によるさらなる治療によって悪化する可能性がある状態を発症した患者

   中止規則の基準 研究者および/またはスポンサーの意見において、研究の継続が被験者にとって重大な医学的リスクを表す場合、研究はいつでも中止される可能性があります。 これには、深刻な、生命を脅かす、または致命的な有害事象、または性質、重症度、または頻度が許容できない有害事象の存在が含まれる場合がありますが、これらに限定されません。 スポンサーは、いつでも理由を問わず研究を中止する権利を留保します。

7. 推定期間: 12 か月

8. 時間とイベントのスケジュールと評価の説明:

   訪問ごとに何が起こりますか？

   スクリーニング訪問（治療の1か月前）：

   • インフォームドコンセント
   • 包含および除外基準のレビュー
   • 強皮症の診断を含む完全な病歴
   • 併用薬の検討
   • 石灰沈着症、指の潰瘍、バイタルサイン、身長/体重、および修正ロドナン皮膚スコア (MRSS) の検査を含む完全な身体検査
   • 心電図（EKG）
   • 臨床検査：CBCと鑑別、包括的な代謝パネル、および尿検査
   • 尿妊娠検査（妊娠の可能性のある女性のみ）
   • 有害事象のレビュー

   ベースライン来院 (0 ヶ月):

   • 併用薬の検討
   • バイタル サインと MRSS による完全な身体検査
   • 石灰沈着症と手指潰瘍の検査
   • 臨床検査：CBCと鑑別、包括的な代謝パネル、および尿検査
   • 尿妊娠検査（妊娠の可能性のある女性のみ）
   • アンケート: SHAQ、Cochin hand Functional Scale、健康状態の SF-36 評価、Mawdsley Calcinosis Questionnaire、医師/患者の石灰沈着症重症度の総合評価、および Raynaud's Condition Score。
   • 有害事象のレビュー
   • 治験薬の調剤・返却
   • 石灰沈着症の放射線学的評価
   • 皮膚生検
   • バイオマーカー分析用の血液
   • 表在血流のSPY評価
   • XtremeCT II スキャン

   3 か月の訪問時:

   • 併用薬の検討
   • 石灰沈着症と手指潰瘍の検査
   • 尿妊娠検査（妊娠の可能性のある女性のみ）
   • アンケート: SHAQ、Cochin hand Functional Scale、健康状態の SF-36 評価、Mawdsley Calcinosis Questionnaire、医師/患者の石灰沈着症重症度の総合評価、および Raynaud's Condition Score。
   • バイオマーカー分析用の血液
   • 有害事象のレビュー
   • 治験薬の調剤・返却

   6 か月の訪問時:

   • 併用薬の検討
   • 石灰沈着症と手指潰瘍の検査
   • バイタル サインと MRSS による完全な身体検査
   • 臨床検査：CBCと鑑別、包括的な代謝パネル、および尿検査
   • 尿妊娠検査（妊娠の可能性のある女性のみ）
   • アンケート: SHAQ、Cochin hand Functional Scale、健康状態の SF-36 評価、Mawdsley Calcinosis Questionnaire、医師/患者の石灰沈着症重症度の総合評価、および Raynaud's Condition Score。
   • 有害事象のレビュー
   • 治験薬の調剤・返却

   9 か月の訪問時:

   • 併用薬の検討
   • 石灰沈着症と手指潰瘍の検査
   • 尿妊娠検査（妊娠の可能性のある女性のみ）
   • アンケート: SHAQ、Cochin hand Functional Scale、健康状態の SF-36 評価、Mawdsley Calcinosis Questionnaire、医師/患者の石灰沈着症重症度の総合評価、および Raynaud's Condition Score。
   • 有害事象のレビュー
   • 治験薬の調剤・返却

   12 か月の訪問時:

   • 併用薬の検討
   • 石灰沈着症と手指潰瘍の検査
   • 尿妊娠検査（妊娠の可能性のある女性のみ）
   • アンケート: SHAQ、Cochin hand Functional Scale、健康状態の SF-36 評価、Mawdsley Calcinosis Questionnaire、医師/患者の石灰沈着症重症度の総合評価、および Raynaud's Condition Score。
   • 有害事象のレビュー
   • 治験薬の調剤・返却
   • バイタル サインと MRSS による完全な身体検査
   • 臨床検査：CBCと鑑別、包括的な代謝パネル、および尿検査
   • 石灰沈着症の放射線学的評価
   • 皮膚生検
   • バイオマーカー分析用の血液
   • 表在血流のSPY評価
   • 心電図

   評価の説明:

   SSc を含む病歴：重大な過去または現在の病気、現在の処方薬または非処方薬（ビタミンおよびハーブ製品を含む）、およびアレルギーの病歴または薬に対する特異な反応に注意する必要があります。

   身体検査：スクリーニング時、6ヶ月時、および試験終了時に、医師によって完全な身体検査が行われます。 被験者の病状、身体検査、および併用薬に対する重大な変化は、研究の過程を通じて記録する必要があります。 不都合な医療経験は、有害事象として記録する必要があります。

   石灰沈着症および指潰瘍の検査: 治験責任医師は、訪問ごとに石灰沈着物を探す徹底的な臨床検査を行います。 治験責任医師は、手の写真画像を含む症例報告書を使用して、評価ごとに石灰沈着症と指の潰瘍を記録します。 研究者は指の潰瘍を視覚的に識別可能な深さを持ち、指の掌側および近位指節間関節から遠位の上皮被覆の連続性が失われている領域として定義します。組織 (不確定)。 来院ごとに、各指潰瘍の状態は、以前に定義したように、「A」、現在活動中の指潰瘍、「H」、完全に治癒した潰瘍、または「I」、不確定な状態の潰瘍として評価されます。

   バイタル サイン: 収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、体温 (°C) は、評価の前と、スクリーニング、ベースライン、6 か月、および 12 か月で 5 分間座った後に測定されます。 異常な臨床徴候および症状の場合には、バイタル サインも評価する必要があります。

   心電図（ECG）：12誘導心電図は、スクリーニング時に半横臥位で少なくとも5分間休んだ後、および12か月の研究終了時に記録されます。 録音には、リズム ストリップとしてリード II を含め、少なくとも 5 つの QRS コンプレックスを含める必要があります。 収集された ECG パラメータ (少なくとも 5 分間の休息後) には、心拍数、PR 間隔、QT 間隔、QRS 持続時間、および臨床的に重要な異常が含まれます。

   臨床検査：CBC、CMP、および尿検査（UA）の測定と評価のための血液と尿のサンプルは、スクリーニング時、6か月間、および研究の終わりに収集され、スタンフォード研究所で分析されます。

   尿妊娠検査：尿ベータHCGは、すべての訪問で生殖年齢のすべての女性で測定されます。

   石灰沈着症の放射線検査：患者は、ベースライン時と1年目に手の単純なレントゲン写真を撮ります。

   強皮症健康評価質問票 (SHAQ): SHAQ は、SSc で以前に検証された患者自己管理型の手段であり、時間の経過に伴う疾患の経過における有意な臨床的変化を示しています。 これは、患者の機能的能力のレベルを評価する自己管理型の 20 質問の手段である HAQ-DI と、SSc に固有の症状を評価するための 5 つの強皮症視覚アナログ スケール (VAS) 測定値で構成されます。

   Cochin Hand Function Scale (CHFS): CHFS は、関節リウマチへの手の関与による機能障害およびハンディキャップを評価するための、18 の有効な質問から派生したアンケートです。 各回答は 0 (困難ではない) から 5 (不可能) のスケールで採点され、最高点は 90 点です。 スコアが高いほど、障害またはハンディキャップが悪化していることを示します。 CHFS は、SSc を持つ人の活動レベルでの手の機能の信頼できる有効な評価として実証されています。

   Mawdsley Calcinosis Questionnaire: このアンケートの内容は、患者が作成したもので、0 (制限なし) から 10 (可能な限り最悪の制限) まで評価された、石灰沈着の影響に関する 17 の質問が含まれています。

   Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36): SF-36 は、全身疾患患者の生活の質を評価するために最も広く使用されている手段の 1 つです。 これは、身体機能、身体的役割、身体的苦痛、一般的な健康状態、活力、社会的機能、感情的役割、および精神的健康の 8 つの領域をカバーする自記式のアンケートです。 各領域のスコアは、0 (健康状態が悪い) から 100 (健康状態が良い) の範囲です。

   患者と医師の包括的評価: 患者と医師は、10 cm VAS で石灰沈着症の重症度をそれぞれ個別に評価します。 「重症度」という用語は、指定された期間中に患者が経験する疾患活動性および関連する障害または不快感の程度を測定するために使用されます。

   Raynaud's Condition Score (RCS): 研究者は、0-10 の序数スケールを使用した RP 活動の自己評価である RCS を使用して、Raynaud 現象 (RP) の変化を測定します。 RCS には、RP 攻撃の毎日の累積頻度、期間、重大度、および影響が組み込まれています。

   Modified Rodnan Skin Score (mRSS): mRSS は皮膚の緊張を測定し、17 の表面の解剖学的領域 (指、手、前腕、腕​​、足、脚、太ももを両側、顔、胸、腹部を個別に) からのスコアの合計です。 0 から 3 のスケールで評価されます (0 = 通常の皮膚、1 = 軽度の厚さ、2 = 中程度の厚さ、3 = 皮膚をひだに挟むことができない重度の厚さ)。 スキン スコアは、個々のスキン アセスメント スコアの合計であり、範囲は 0 (可能な限り最良の結果) から 51 (可能な限り最悪の結果) です。

   皮膚生検: 治験責任医師は、トレプロスチニルによる治療後の組織病理学上の血管の変化と遺伝子発現の変化を評価するために、2 つの皮膚サンプルを並べて収集します。 研究のこの部分は、参加患者にとって任意です。 皮膚生検は、前腕の標準的な部位から得られます (前腕の伸筋表面は、肘頭の近位に約 10 cm あり、SSc 患者に均一に関与するために選択されます)。 隣接する 2 つの 5 mm パンチ生検 (皮下脂肪まで全層を採取) をその部位から採取します。 これには、生検する領域を選択し、アルコールで皮膚を拭くことが含まれます。 次に、1:100,000 エピネフリンを含む 1 ～ 2 cc のリドカインを 30G 針を使用して皮膚に導入します。 次に、付録 I に記載されているように 2 つのパンチ生検を行い、処理します。 傷はポリスポリンと包帯で覆われます。 口頭による創傷ケアの指示が与えられます。 最初の生検は二分されます: 半分は液体窒素で急速凍結され、半分はパラフィンに埋め込まれます。 2 番目の生検も二等分されます: 半分は後で RNA に配置され、残りの半分は低温チューブに配置されます。

   血液の研究: 治験責任医師は、トレプロスチニルによる治療後の血管および SSc 関連のバイオマーカーの変化を評価するために、血清および末梢血のサンプルを収集します。 バイオマーカーの評価のための血液サンプルは、ベースライン、3か月、および研究訪問の終わりに採取されます。 バイオマーカーの完全なリストについては、付録を参照してください。

   SPY: SPY 近赤外灌流評価システム (LifeCell Corp.、Branchburg、N.J. によって配布され、Novadaq Technologies Inc.、Richmond、BC、Canada によって製造された) は、インドシアニン グリーン (ICG) を利用するイメージング技術であり、表在血流の視覚的評価。

   XtremeCT II スキャン: 最新世代の高解像度周辺定量的コンピューター断層撮影 (HR-pQCT) XtremeCT II スキャンは、空間分解能が劇的に向上した新しい技術です。 骨の皮質面と骨梁面を 3 次元的に定義できるため、骨の微細構造と骨密度に関する情報が得られます。 スタンフォード大学の XtremeCT II マシンは、米国内の 10 台のうちの 1 台です。

   安全性：研究中、安全性の主な評価は、バイタルサイン、臨床検査パラメータ、心電図、および有害事象の発生の変化です。

9. 安全監視と報告

   定義:

   有害事象 (AE): AE とは、治験薬に関連するかどうかにかかわらず、臨床試験中に被験者に発生する有害な医学的経験です。 AE には、併発する病気、怪我、またはその他の付随する被験者の健康障害、および臨床的に重要であると見なされる場合の異常な検査所見が含まれる場合があります。 有害事象には、既存の症状や状態の悪化、またはプロトコルで義務付けられた手順の結果として発生する治療後のイベントも含まれる場合があります。

   重度の有害事象 (SAE): SAE は、以下の結果のいずれかをもたらす任意の用量で発生する AE です。

   • 死
   • 生命を脅かすAE
   • 入院患者または既存の入院の延長
   • 永続的または重大な障害/無能力
   • 先天異常・先天異常

   さらに、死亡、生命を脅かす、または入院を必要としない重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、被験者を危険にさらし、結果の1つを防ぐために医学的/外科的介入を必要とする場合、深刻であると見なされる場合があります。上に挙げた。 このような医療事象の例には、緊急治療室または自宅での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院につながらない血液疾患または痙攣、または薬物依存または薬物乱用の発生が含まれます。 生命を脅かすとは、治験責任医師の見解では、事象が発生した時点で対象が死亡の危険にさらされていたことを意味します。 それがより深刻な形で発生した場合、その出来事が死を引き起こした可能性があるという意味ではありません.

   報告責任:

   有害事象が発生した場合、最初に懸念されるのは患者の安全です。

   治験責任医師は、すべての有害事象 (AE) および関連のない重篤な有害事象 (SAE) を収集して文書化する必要があります。 すべての SAE は、予想または因果関係に関係なく、認識してから 24 時間以内にスポンサーにファックス (+ 1 919-313-1297 またはその他の適切な番号) で報告する必要があります。 記入済みの SAE 報告書と、関連する病院の記録および剖検報告書を、United Therapeutics Corporation の医薬品安全部門にファックスで送信する必要があります。 新しい/更新された情報を受け取ってから 48 時間以内に、フォローアップ SAE レポート フォームを United Therapeutics Corporation の医薬品安全性部門に転送する必要があります。 また、治験責任医師は、IRB または EC によって定められた該当する国内規制およびガイドラインに従って、フォローアップ情報を含め、SAE の治験審査委員会 (IRB) または倫理委員会 (EC) に速やかに通知する必要があります。 AE に関連するすべての文書 (重大、重大でない、関連する、または関連しない) は、必要に応じてすぐに確認できます。

   試験中に発生した AE または SAE は、被験者の情報源文書および適切な CRF ページに記録する必要があります。 発症および停止の日時、強度、重症度、治験薬との関係、転帰などの AE に関する情報も CRF に記録する必要があります。 可能であれば、標準的な医学用語を使用して AE を記録する必要があります。 いくつかの徴候または症状が明らかに医学的に定義された診断または症候群に関連している場合、個々の徴候や症状ではなく、診断または症候群を CRF ページに記録する必要があります。

   すべての AE は、解決するまで (または正常値またはベースライン値に戻るまで)、治験責任医師が臨床的に重要ではないと判断するまで、または AE が最終来院を超えて拡大する場合は少なくとも 4 週間追跡する必要があります。 研究中に発生するすべての SAE は、最終訪問の完了後 4 週間以上進行している場合でも、解決、死亡、または被験者がフォローアップできなくなるまで追跡されます。 AEまたはSAEの性質および/または因果関係を完全に調査するには、補足的な測定および/または評価が必要になる場合があります。 これには、追加の臨床検査、診断手順、または他の医療専門家との相談が含まれる場合があります。 CRF ページを更新する必要があります。

10. 統計上の考慮事項

統計分析：

関心のあるすべての変数の記述統計と度数分布は、カテゴリ変数の比率 (%) として、連続変数の平均 ± 標準偏差または中央値 (範囲) として報告されます。 ベースラインから 12 か月の差および 95% 信頼区間は、スコアリングされた結果 (X 線スコア、MRSS、VAS による医師の全体的な評価、および生活の質の測定値) に対して計算されます。 主要な有効性エンドポイント、ベースラインから12か月の訪問までのX線写真によって評価された石灰沈着負荷の平均変化および標準偏差について、研究者はスチューデントの t検定 を使用します。 X線写真における石灰沈着の平均変化率は、次の式で計算されます: (1年目のXRスコア - ベースラインXRスコア)/時間。 XR スコアは次のように定義されます: 各手に影響する 22 の重み付けされた領域のスコアの合計: %領域カバレッジ (0-100) X 密度 (1-3) X 各領域の重み。

サンプルサイズの計算:

治験責任医師は、X 線スコアの平均変化 12.0 (スコアの最小限の有意な変化 25% に相当) を SD で検出するために 80% を超える出力を提供するために、1 年で 9 対の X 線写真 (患者 9 人) を必要とします。 α 0.05 レベルでの両側検定を使用した中程度の相関 r=0.5 の 8.2。 研究者は、以前の臨床試験に基づいて 15% の脱落率を推定しています。 したがって、研究を完了する 9/0.8​​5 被験者を得るために必要な被験者の総数は 11 被験者です。 また、サンプルサイズが小さいため、研究者はウィルコクソンの符号付き順位検定を使用して効果を分析することを計画しています。 したがって、研究者は、ノンパラメトリック検定を使用することにより、検出力が約 10% 失われると予想しています。 その結果、サンプル サイズはさらに 11/0.9 = 12 に調整されます。 統計的有意性は、p ≤ 0.05 として定義されます。