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Seguridad y eficacia del treprostinil oral en el tratamiento de la calcinosis en pacientes con esclerosis sistémica

8 de junio de 2021 actualizado por: Lorinda S Chung, Stanford University

Estudio piloto para evaluar la seguridad y eficacia del treprostinil oral en el tratamiento de la calcinosis en pacientes con esclerosis sistémica

Este es un ensayo prospectivo de etiqueta abierta que reclutará a 12 pacientes con esclerosis sistémica (SSc) y al menos una lesión calcinótica de las manos que sea palpable en el examen físico y también medible en radiografías de manos, en un solo centro. Cada sujeto recibirá treprostinil por vía oral durante 12 meses y se realizarán evaluaciones de seguimiento cada 3 meses. Nuestro principal objetivo es determinar si el treprostinil oral es seguro y efectivo para reducir la calcinosis en pacientes con SSc. Presumimos que la calcinosis es el resultado de una lesión microvascular y un daño isquémico y que, por lo tanto, el treprostinil puede ser beneficioso en el tratamiento de la calcinosis en pacientes con SSc.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

  1. Fondo:

    La calcinosis cutis es el depósito de calcio en la piel y los tejidos subcutáneos. Es una manifestación común y potencialmente debilitante de la esclerosis sistémica (SSc), que afecta a casi una cuarta parte de estos pacientes. Varios estudios han encontrado una asociación entre la calcinosis y las manifestaciones vasculares de la SSc, incluidas las úlceras digitales (UD) y la acroosteolisis. Los investigadores confirmaron esto en un estudio de cohorte internacional multicéntrico retrospectivo de 5280 pacientes con SSc donde los ED fueron el predictor más fuerte de calcinosis en el análisis multivariante (OR 3.7, IC del 95% 2.6-5.3, p<0,0001).

    El treprostinil administrado mediante infusión subcutánea continua fue eficaz tanto en la curación como en la prevención de la ED en pacientes con SSc en un ensayo clínico abierto de un solo centro de 5 (de 12) pacientes que pudieron tolerar el medicamento. Un estudio de 148 sujetos con DU mostró que la administración oral de treprostinil hasta 16 mg dos veces al día durante 20 semanas se asoció con una reducción pequeña pero estadísticamente insignificante en la carga neta de úlceras en comparación con el placebo. Además, las observaciones preliminares en el registro Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS) han encontrado que dos pacientes con SSc-PAH y calcinosis tratados con treprostinil subcutáneo para PAH experimentaron una mejoría radiográfica de aproximadamente el 50 % en sus lesiones de calcinosis después de 6 meses de tratamiento. terapia.

    Los investigadores desarrollaron y validaron un nuevo sistema de puntuación radiográfica para evaluar la gravedad de la calcinosis que afecta a las manos de los pacientes con SSc que tiene en cuenta la cobertura del área, la densidad y la ubicación anatómica. Este sistema de calificación es factible y se encontró que tiene una excelente confiabilidad intra e inter evaluador con coeficientes de correlación intraclase (ICC) de .93 (.89-.97) y .89 (.86-.92), respectivamente.

    Dado que la calcinosis es una complicación frecuente y debilitante de la SSc asociada con la isquemia vascular digital sin terapias efectivas, se justifica un ensayo clínico, que utilice medidas de resultado novedosas, que pruebe la seguridad y la eficacia de un potente vasodilatador para el tratamiento de la calcinosis.

  2. Objetivos primarios/secundarios:

    Nuestro objetivo principal es realizar un estudio abierto de prueba de concepto con los criterios de valoración primarios y secundarios ingresados ​​en otro lugar.

  3. Hipótesis:

    Los investigadores plantean la hipótesis de que la calcinosis es el resultado de una lesión microvascular y un daño isquémico y que, por lo tanto, el treprostinil puede ser beneficioso en el tratamiento de la calcinosis en pacientes con SSc.

  4. Diseño del estudio:

    Este ensayo prospectivo de etiqueta abierta reclutará a 12 pacientes con SSc y al menos una lesión calcinótica de las manos que sea palpable en el examen físico y también medible en radiografías de manos. Cada sujeto se someterá a una evaluación de detección 4 semanas antes de que se inicie el tratamiento con el fármaco del estudio. Cada sujeto recibirá treprostinil 0,125 mg TID por vía oral, que se incrementará en 0,125 mg TID cada 3 a 4 días según lo tolere. Las evaluaciones de seguimiento se realizarán cada 3 meses durante un período de 12 meses.

  5. Población de estudio:

    La población de este estudio consistirá en pacientes adultos con SSc con evidencia de al menos una lesión calcinótica de las manos que sea palpable en el examen físico y también medible en las radiografías de manos. Los criterios de inclusión y exclusión se han ingresado en otro lugar.

  6. Descripción del tratamiento:

    United Therapeutics proporcionará treprostinil etiquetado para uso en investigación. El patrocinador/investigador del ensayo garantizará el mantenimiento de registros completos y precisos de la recepción, dispensación y eliminación o devolución de todos los medicamentos del ensayo de acuerdo con el Título 21 del Código de Reglamentos Federales (C.F.R.), Parte 312.57 y 312.62 y requisitos de United Therapeutics.

    Treprostinil Treprostinil (Orenitram) es un vasodilatador de prostaciclina indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio. La fórmula molecular es C23H34O5C4H11NO2 y su peso molecular es 495,65. Orenitram es una tableta osmótica de liberación prolongada para administración oral y está formulada como la sal de diolamina de treprostinil, un análogo tricíclico de bencindeno de la prostaciclina. Está disponible en las siguientes cuatro concentraciones: 0,125 mg (tableta blanca impresa con UT 0,125), 0,25 mg (tableta verde impresa con UT 0,25), 1 mg (tableta amarilla impresa con UT 1) y 2,5 mg (tableta rosa impresa con TU 2.5). Las formulaciones también contienen xilitol, maltodextrina, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, acetato de celulosa, citrato de trietilo, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol y talco. Además, las tabletas pueden contener colorantes FD&C Blue 2, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo. La tinta de impresión contiene esmalte de goma laca, etanol, alcohol isopropílico USP, óxido de hierro negro, alcohol n-butílico, propilenglicol e hidróxido de amonio.

    Mecanismo de acción Las principales acciones farmacológicas de treprostinil son la vasodilatación directa de los lechos vasculares arteriales pulmonares y sistémicos, la inhibición de la agregación plaquetaria y la inhibición de la proliferación de células del músculo liso.

    Almacenamiento Treprostinil debe almacenarse a 25°C (77°F); excursiones 15°C a 30°C (59°F a 86°F). Para obtener más detalles, consulte el folleto del investigador y el prospecto de Orenitram.

    Posología y administración Inicie treprostinil a 0,125 mg TID (cada 8 ± 2 h), con un aumento de la dosis de 0,125 mg TID adicionales cada 3 a 4 días según se tolere. No se permitirán cambios de dosis durante los 5 días anteriores a la visita del mes 12. Administre con alimentos, trague las tabletas enteras y use solo tabletas intactas; no triture, parta ni mastique. La dosis máxima, el aumento de la dosis o la titulación se realizarán a discreción del investigador en función de la tolerabilidad individual del sujeto. Los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh Clase A) deben iniciar treprostinil a 0,125 mg TID y aumentar a 0,125 mg TID cada 6 a 8 días.[8]

    Criterios para la Interrupción del Tratamiento

    El tratamiento se suspenderá en las siguientes circunstancias:

    • Pacientes que deseen retirarse de la participación futura
    • Pacientes con un evento adverso grave o potencialmente mortal que, en opinión del investigador, sea directamente atribuible al fármaco del estudio.
    • El paciente se desvió del protocolo.
    • Es probable que el comportamiento del paciente socave la validez de sus resultados.
    • Pacientes que tengan una prueba de embarazo positiva durante el estudio
    • Pacientes que desarrollan cualquier condición que, en opinión del investigador, podría empeorar con el tratamiento adicional con el fármaco del estudio.

    Criterios para las reglas de interrupción El estudio puede interrumpirse en cualquier momento si, en opinión del investigador y/o patrocinador, la continuación del estudio representa un riesgo médico grave para los sujetos. Esto puede incluir, entre otros, la presencia de eventos adversos graves, potencialmente mortales o fatales o eventos adversos que son inaceptables en naturaleza, gravedad o frecuencia. El Patrocinador se reserva el derecho de interrumpir el estudio por cualquier motivo en cualquier momento.

  7. Duración estimada: 12 meses
  8. Cronograma de tiempo y eventos y descripción de las evaluaciones:

    ¿Qué pasará en cada visita?

    Visita de selección (1 mes antes del tratamiento):

    • Consentimiento informado
    • Revisión de los criterios de inclusión y exclusión
    • Historial médico completo, incluido el diagnóstico de esclerodermia.
    • Revisión de medicamentos concomitantes
    • Examen físico completo que incluye examen de calcinosis, úlceras digitales, signos vitales, altura/peso y puntuación cutánea de Rodnan modificada (MRSS)
    • Electrocardiograma (ECG)
    • Pruebas de laboratorio: CBC con diferencial, panel metabólico completo y análisis de orina
    • Prueba de embarazo en orina (solo mujeres en edad fértil)
    • Revisión de eventos adversos

    Visita de referencia (mes 0):

    • Revisión de medicamentos concomitantes
    • Exploración física completa con signos vitales y MRSS
    • Examen de calcinosis y úlceras digitales.
    • Pruebas de laboratorio: CBC con diferencial, panel metabólico completo y análisis de orina
    • Prueba de embarazo en orina (solo mujeres en edad fértil)
    • Cuestionarios: SHAQ, escala funcional de la mano de Cochin, evaluación del estado de salud SF-36, cuestionario de calcinosis de Mawdsley, evaluación global del médico/paciente de la gravedad de la calcinosis y puntaje de condición de Raynaud.
    • Revisión de eventos adversos
    • Dispensación/devolución del fármaco del estudio
    • Valoración radiológica de la calcinosis
    • Biopsia de piel
    • Sangre para análisis de biomarcadores
    • Evaluación SPY del flujo sanguíneo superficial
    • Exploración XtremeCT II

    A los 3 meses visita:

    • Revisión de medicamentos concomitantes
    • Examen de calcinosis y úlceras digitales.
    • Prueba de embarazo en orina (solo mujeres en edad fértil)
    • Cuestionarios: SHAQ, escala funcional de la mano de Cochin, evaluación del estado de salud SF-36, cuestionario de calcinosis de Mawdsley, evaluación global del médico/paciente de la gravedad de la calcinosis y puntaje de condición de Raynaud.
    • Sangre para análisis de biomarcadores
    • Revisión de eventos adversos
    • Dispensación/devolución del fármaco del estudio

    A los 6 meses visita:

    • Revisión de medicamentos concomitantes
    • Examen de calcinosis y úlceras digitales.
    • Exploración física completa con signos vitales y MRSS
    • Pruebas de laboratorio: CBC con diferencial, panel metabólico completo y análisis de orina
    • Prueba de embarazo en orina (solo mujeres en edad fértil)
    • Cuestionarios: SHAQ, escala funcional de la mano de Cochin, evaluación del estado de salud SF-36, cuestionario de calcinosis de Mawdsley, evaluación global del médico/paciente de la gravedad de la calcinosis y puntaje de condición de Raynaud.
    • Revisión de eventos adversos
    • Dispensación/devolución del fármaco del estudio

    A los 9 meses visita:

    • Revisión de medicamentos concomitantes
    • Examen de calcinosis y úlceras digitales.
    • Prueba de embarazo en orina (solo mujeres en edad fértil)
    • Cuestionarios: SHAQ, escala funcional de la mano de Cochin, evaluación del estado de salud SF-36, cuestionario de calcinosis de Mawdsley, evaluación global del médico/paciente de la gravedad de la calcinosis y puntaje de condición de Raynaud.
    • Revisión de eventos adversos
    • Dispensación/devolución del fármaco del estudio

    A los 12 meses visita:

    • Revisión de medicamentos concomitantes
    • Examen de calcinosis y úlceras digitales.
    • Prueba de embarazo en orina (solo mujeres en edad fértil)
    • Cuestionarios: SHAQ, escala funcional de la mano de Cochin, evaluación del estado de salud SF-36, cuestionario de calcinosis de Mawdsley, evaluación global del médico/paciente de la gravedad de la calcinosis y puntaje de condición de Raynaud.
    • Revisión de eventos adversos
    • Dispensación/devolución del fármaco del estudio
    • Exploración física completa con signos vitales y MRSS
    • Pruebas de laboratorio: CBC con diferencial, panel metabólico completo y análisis de orina
    • Valoración radiológica de la calcinosis
    • Biopsia de piel
    • Sangre para análisis de biomarcadores
    • Evaluación SPY del flujo sanguíneo superficial
    • electrocardiograma

    Descripción de las evaluaciones:

    Antecedentes médicos, incluida la SSc: se deben anotar las enfermedades pasadas o presentes significativas, los medicamentos recetados o sin receta actuales (incluidas las vitaminas y los productos a base de hierbas) y los antecedentes de alergias o respuestas idiosincrásicas a los medicamentos.

    Examen físico: un médico realizará un examen físico completo en la selección, a los 6 meses y al final del estudio. Cualquier cambio significativo en la condición médica del sujeto, el examen físico y los medicamentos concomitantes deben documentarse durante el curso del estudio. Cualquier experiencia médica adversa debe registrarse como un evento adverso.

    Examen de calcinosis y úlceras digitales: el investigador realizará un examen clínico completo en busca de depósitos calcinóticos en cada visita. Los investigadores utilizarán formularios de informes de casos con imágenes de las manos para registrar la calcinosis y las úlceras digitales en cada evaluación. Los investigadores definirán la úlcera digital como un área con una profundidad visualmente discernible y una pérdida de continuidad de la cobertura epitelial en la cara palmar del dedo y distal a las articulaciones interfalángicas proximales, que podría estar denudada (activa) o cubierta por una costra o necrosis. tejido (indeterminado). En cada visita, el estado de cada úlcera digital se clasificará como "A", una úlcera digital activa actual, "H", una úlcera completamente curada o "I", una úlcera con estado indeterminado, como se definió anteriormente.

    Signos vitales: la presión arterial sistólica y diastólica, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria y la temperatura (°C) se medirán antes de las evaluaciones y después de sentarse durante 5 minutos en la selección, al inicio, a los 6 meses y a los 12 meses. Los signos vitales también deben evaluarse en el caso de signos y síntomas clínicos anormales.

    Electrocardiograma (ECG): se registrarán ECG de doce derivaciones después de al menos 5 minutos de descanso en posición semiinclinada en la selección y al final del estudio a los 12 meses. Los registros deben incluir la derivación II como tira de ritmo y contener al menos 5 complejos QRS. Los parámetros de ECG recopilados (después de al menos 5 minutos de descanso) incluyen la frecuencia cardíaca y el intervalo PR, el intervalo QT, la duración del QRS y cualquier anomalía clínicamente significativa.

    Pruebas de laboratorio: Se recolectarán muestras de sangre y orina para la medición y evaluación de CBC, CMP y análisis de orina (UA) en la selección, a los 6 meses y al final del estudio, y se analizarán en el laboratorio de Stanford.

    Prueba de embarazo en orina: la beta-HCG en orina se medirá en todas las mujeres en edad reproductiva en todas las visitas.

    Examen radiológico de la calcinosis: los pacientes tendrán radiografías simples de las manos al inicio y al cabo de 1 año.

    Cuestionario de evaluación de la salud de la esclerodermia (SHAQ): El SHAQ es un instrumento autoadministrado por el paciente, que ha sido previamente validado en SSc y demuestra cambios clínicos significativos en el curso de la enfermedad a lo largo del tiempo. Está compuesto por el HAQ-DI, un instrumento autoadministrado de 20 preguntas que evalúa el nivel de capacidad funcional del paciente y cinco mediciones de la escala analógica visual (VAS) de la esclerodermia para evaluar los síntomas específicos de la SSc.

    Escala de función de la mano de Cochin (CHFS): CHFS es un cuestionario derivado de 18 preguntas validadas para evaluar la discapacidad funcional y la discapacidad debido a la participación de la mano en la artritis reumatoide. Cada respuesta se puntúa en una escala de 0 (sin dificultad) a 5 (imposible de hacer), con una puntuación máxima de 90. Una puntuación más alta indica una mayor discapacidad o minusvalía. El CHFS ha demostrado ser una evaluación fiable y válida de la función de la mano en el nivel de actividad en personas con SSc.

    Cuestionario de calcinosis de Mawdsley: el contenido de este cuestionario es generado por el paciente e incluye 17 preguntas relacionadas con el impacto de la calcinosis calificadas de 0 (sin limitación) a 10 (peor limitación posible).

    Encuesta de salud de formato corto de 36 ítems del Estudio de resultados médicos (SF-36): El SF-36 es uno de los instrumentos más utilizados para evaluar la calidad de vida en pacientes con enfermedades sistémicas. Es un cuestionario autoadministrado que cubre ocho áreas: función física, rol físico, dolor corporal, salud general, vitalidad, función social, rol emocional y salud mental. Para cada área, el puntaje varía de 0 (peor estado de salud) a 100 (mejor estado de salud).

    Evaluaciones globales del paciente y del médico: tanto los pacientes como los médicos calificarán de forma independiente la gravedad de la calcinosis en una EVA de 10 cm. El término "gravedad" se utilizará para medir el alcance de la actividad de la enfermedad y la discapacidad o malestar asociado que experimenta el paciente durante el período de tiempo indicado.

    Puntuación de la condición de Raynaud (RCS): los investigadores medirán los cambios en el fenómeno de Raynaud (RP) utilizando el RCS, una autoevaluación de la actividad de RP utilizando una escala ordinal de 0 a 10. El RCS incorpora la frecuencia diaria acumulada, la duración, la gravedad y el impacto de los ataques de RP.

    Puntaje de piel de Rodnan modificado (mRSS): el mRSS mide la tensión de la piel y es la suma de puntajes de 17 áreas anatómicas superficiales (dedos, manos, antebrazos, brazos, pies, piernas y muslos bilateralmente, y cara, tórax y abdomen individualmente) calificado en una escala de 0 a 3 (0 = piel normal; 1 = grosor leve; 2 = grosor moderado; 3 = grosor severo con incapacidad para pellizcar la piel en un pliegue). La puntuación de la piel será la suma de las puntuaciones de evaluación de la piel individuales y oscila entre 0 (el mejor resultado posible) y 51 (el peor resultado posible).

    Biopsias de piel: los investigadores recolectarán dos muestras de piel una al lado de la otra para evaluar los cambios vasculares en la histopatología y los cambios en la expresión génica después del tratamiento con treprostinil: una al inicio y otra al final del estudio. Esta parte del estudio será opcional para los pacientes participantes. Las biopsias de piel se obtendrán de un sitio estándar en el antebrazo (superficie extensora del antebrazo aproximadamente 10 cm proximal al olécranon, que se elige por su compromiso uniforme en pacientes con SSc). Se recolectarán del sitio dos biopsias con sacabocados adyacentes de 5 mm (tomadas de espesor completo hasta la grasa subcutánea). Esto implica seleccionar un área para la biopsia y limpiar la piel con alcohol. A continuación, se introducen en la piel 1-2 cc de lidocaína con epinefrina 1:100.000 con una aguja de 30G. Luego se tomarán dos biopsias con sacabocados y se procesarán como se describe en el apéndice I. A continuación, se suturará la herida con 1-2 suturas de nailon 4.0. Las heridas se cubrirán con polisporina y un vendaje. Se darán instrucciones verbales para el cuidado de la herida. La primera biopsia se dividirá en dos: la mitad se congelará rápidamente en nitrógeno líquido y la otra mitad se incluirá en parafina. La segunda biopsia también se dividirá en dos: la mitad se colocará en ARN más tarde y la otra mitad se colocará en un criotubo.

    Sangre para investigación: los investigadores recolectarán muestras de suero y sangre periférica para evaluar los cambios en los biomarcadores vasculares y asociados con la SSc después del tratamiento con treprostinil. Se extraerán muestras de sangre para la evaluación de biomarcadores al inicio del estudio, a los 3 meses y al final de la visita del estudio. Consulte el apéndice para obtener una lista completa de biomarcadores.

    SPY: El sistema de evaluación de perfusión de infrarrojo cercano SPY (distribuido por LifeCell Corp., Branchburg, N.J.; fabricado por Novadaq Technologies Inc., Richmond, BC, Canadá) es una tecnología de imagen que utiliza verde de indocianina (ICG) y permite Evaluación visual temporal del flujo sanguíneo superficial.

    Escaneo XtremeCT II: El escaneo XtremeCT II de tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución (HR-pQCT) de última generación es una tecnología novedosa con una resolución espacial dramáticamente mejorada. Es capaz de definir las superficies corticales y trabeculares de los huesos de forma tridimensional y, por lo tanto, proporciona información sobre la microarquitectura ósea y la densidad ósea. La máquina XtremeCT II de la Universidad de Stanford es una de las 10 en los Estados Unidos.

    Seguridad: durante el estudio, la evaluación principal de la seguridad serán los cambios en los signos vitales, los parámetros de laboratorio clínico, el electrocardiograma y el desarrollo de eventos adversos.

  9. Supervisión e informes de seguridad

    Definiciones:

    Evento adverso (EA): un EA es cualquier experiencia médica adversa que le ocurre a un sujeto durante un ensayo clínico, esté o no relacionado con el fármaco del estudio. Un AA puede incluir una enfermedad intercurrente, una lesión o cualquier otro deterioro concomitante de la salud del sujeto, así como hallazgos de laboratorio anormales si se considera que tienen importancia clínica. Los EA también pueden incluir el empeoramiento de un síntoma o condición existente o eventos posteriores al tratamiento que ocurren como resultado de los procedimientos obligatorios del protocolo.

    Evento adverso grave (SAE): un SAE es un AE que ocurre en cualquier dosis que resulta en cualquiera de los siguientes resultados:

    • Muerte
    • Un EA potencialmente mortal
    • Hospitalización de pacientes internados o prolongación de la hospitalización existente
    • Una discapacidad / incapacidad persistente o significativa
    • Una anomalía congénita/defecto de nacimiento

    Además, los eventos médicos importantes que pueden no causar la muerte, poner en peligro la vida o requerir hospitalización pueden considerarse graves cuando, según el juicio médico apropiado, pueden poner en peligro al sujeto y requieren intervención médica/quirúrgica para prevenir uno de los resultados. listados arriba. Los ejemplos de dichos eventos médicos incluyen broncoespasmo alérgico que requiere tratamiento intensivo en una sala de emergencias o en el hogar, discrasias sanguíneas o convulsiones que no resultan en hospitalización, o el desarrollo de dependencia o abuso de drogas. Amenazante para la vida significa que el sujeto estaba, en opinión del Investigador, en riesgo inmediato de muerte por el evento tal como ocurrió. No significa que el evento, de haber ocurrido en forma más severa, podría haber causado la muerte.

    Responsabilidades de informes:

    En caso de un evento adverso, la primera preocupación será la seguridad de los pacientes.

    Los investigadores deben recopilar y documentar todos los eventos adversos (EA) y los eventos adversos graves (SAE) no relacionados. Todos los SAE, independientemente de la expectativa o la causalidad, deben informarse al Patrocinador por fax (+ 1 919-313-1297 u otro número apropiado) dentro de las 24 horas posteriores al conocimiento. Se debe enviar por fax un formulario de informe SAE completo junto con los registros hospitalarios relevantes y los informes de autopsia al Departamento de Seguridad de Medicamentos de United Therapeutics Corporation. Se debe enviar un formulario de informe de SAE de seguimiento al Departamento de Seguridad de Medicamentos de United Therapeutics Corporation dentro de las 48 horas posteriores a la recepción de cualquier información nueva o actualizada. El Investigador también debe notificar de inmediato a su Junta de Revisión de Investigación (IRB) o Comité de Ética (EC) del SAE, incluida cualquier información de seguimiento, de acuerdo con las normas y pautas nacionales aplicables establecidas por el IRB o el EC. Todos los documentos relacionados con AA (graves, no graves, relacionados o no) estarán disponibles para su revisión, en caso de que surja la necesidad.

    Un AE o SAE que ocurra durante el estudio debe documentarse en los documentos de origen del sujeto y en la página CRF correspondiente. La información relacionada con el EA, como la fecha y hora de inicio y finalización, la intensidad, la gravedad, la relación con el fármaco del estudio y el resultado, también debe documentarse en el CRF. Siempre que sea posible, los AA deben registrarse utilizando la terminología médica estándar. Si varios signos o síntomas están claramente relacionados con un diagnóstico o síndrome médicamente definido, el diagnóstico o síndrome debe registrarse en la página del CRF, no los signos y síntomas individuales.

    Todos los EA deben seguirse hasta la resolución (o el regreso a los valores normales o de referencia), hasta que el investigador considere que ya no son clínicamente significativos, o durante al menos 4 semanas si el EA se extiende más allá de la visita final. Todos los SAE que ocurran durante el estudio se seguirán hasta la resolución, la muerte o la pérdida del seguimiento del sujeto, incluso si continúan más de 4 semanas después de la finalización de la visita final. Pueden ser necesarias mediciones y/o evaluaciones complementarias para investigar completamente la naturaleza y/o la causalidad de un EA o SAE. Esto puede incluir pruebas de laboratorio adicionales, procedimientos de diagnóstico o consultas con otros profesionales de la salud. Las páginas del CRF deben actualizarse.

  10. Consideraciones estadísticas

Análisis estadístico:

Las estadísticas descriptivas y las distribuciones de frecuencia de todas las variables de interés se informarán como proporciones (%) para las variables categóricas y como media ± desviación estándar o mediana (rango) para las variables continuas. Se calcularán las diferencias desde el inicio hasta los 12 meses y los intervalos de confianza del 95% para los resultados puntuados (puntuación de rayos X, MRSS, evaluación global del médico por VAS y mediciones de calidad de vida). Para el criterio principal de valoración de la eficacia, el cambio medio y la desviación estándar en la carga de calcinosis evaluada mediante radiografía desde el inicio hasta la visita de 12 meses, los investigadores utilizarán la prueba t de Student. La tasa media de cambio de calcinosis en la radiografía se calculará con la siguiente fórmula: (puntuación XR del año 1 - puntuación XR inicial)/tiempo. La puntuación XR se define como: suma de puntuaciones para 22 áreas ponderadas que afectan a cada mano: % de cobertura de área (0-100) X densidad (1-3) X peso para cada área.

Cálculo del tamaño de la muestra:

Los investigadores necesitarán 9 radiografías pareadas (9 pacientes) al año para proporcionar >80 % de potencia para detectar un cambio medio en la puntuación de rayos X de 12,0 (equivalente a un cambio mínimamente significativo en la puntuación del 25 %) con una SD de 8.2 con correlación moderada r=0.5 utilizando una prueba de dos caras en el nivel alfa 0.05. Los investigadores estiman una tasa de abandono del 15 % según los ensayos clínicos anteriores. Por tanto, el número total de sujetos necesarios para obtener 9/0,85 sujetos que completen el estudio es de 11 sujetos. Además, debido al pequeño tamaño de la muestra, los investigadores planean utilizar la prueba de rango con signo de Wilcoxon para analizar los efectos. Por lo tanto, los investigadores prevén perder alrededor del 10 % de la potencia debido al uso de una prueba no paramétrica. Como resultado, el tamaño de la muestra se ajusta aún más a 11/0,9 = 12. La significación estadística se definirá como p ≤ 0,05.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

12

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • California
      • Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304
        • Stanford University School of Medicine

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Consentimiento informado por escrito firmado
  • Edad > 18 años
  • Diagnóstico de esclerosis sistémica cutánea (SSc) limitada o difusa de acuerdo con los criterios de clasificación ACR/EULAR revisados ​​de 2013 para SSc
  • Evidencia radiológica y de examen físico de al menos un depósito subcutáneo de calcio en las manos que sea clínicamente aparente como parte de la atención clínica de rutina.
  • Si es mujer en edad fértil, la paciente debe tener una prueba de embarazo negativa en las visitas de selección y de referencia
  • Los corticosteroides orales (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente) y los AINE están permitidos si el paciente está en un régimen de dosis estable durante ≥ 2 semanas antes de la selección y durante todo el estudio.
  • Los bloqueadores de los canales de calcio, los antagonistas alfa-1, los inhibidores de la ECA, los bloqueadores de los receptores de angiotensina y los inhibidores de la bomba de proteínas están permitidos siempre que las dosis sean estables durante 4 semanas antes de la selección y durante todo el estudio.
  • Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados cuando sean sexualmente activas con cualquier combinación de al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos (excepto las mujeres que tienen una pareja que es estéril, es decir, debido a la vasectomía)

Criterio de exclusión:

  • Enfermedad reumática distinta de SSc
  • Pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH), clase III o IV de la NYHA, según lo determinado por cateterismo cardíaco derecho o con medicamentos aprobados para la PAH
  • Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clase C de Child Pugh) o elevación de las transaminasas (ALT o AST) > 3 veces el límite superior de lo normal en la visita de selección
  • Pacientes con diverticulosis
  • Hemoglobina < 75% del límite inferior del rango normal
  • Presión arterial sistólica < 95 mmHg o presión arterial diastólica < 50 mmHg
  • Pacientes hemodinámicamente inestables o con insuficiencia renal, cardíaca o pulmonar aguda, o cualquier afección que ponga en peligro la vida.
  • Neoplasia maligna concurrente excepto cánceres de piel no melanoma
  • Pacientes que reciben inhibidores de la fosfodiesterasa-5 específicos (sildenafil, tadalafil) o inespecíficos (dipiridamol, teofilina), antagonistas de los receptores de endotelina, prostanoides, riociguat o donantes de NO (nitratos) dentro de las 4 semanas previas a la selección
  • Pacientes que reciben bisfosfonatos, warfarina, colchicina, minociclina, inmunoglobulinas intravenosas o agentes biológicos, incluidos abatacept o rituximab, dentro de las 4 semanas previas a la selección
  • Pacientes que reciben tratamientos locales para la calcinosis, incluida la extirpación quirúrgica o inyecciones de esteroides intralesionales dentro de las 12 semanas posteriores a la selección o durante todo el estudio.
  • Pacientes que han participado en otro ensayo clínico de un agente en investigación dentro de los 30 días posteriores a la selección (o 5 vidas medias del fármaco en investigación, lo que sea más largo)
  • Mujeres embarazadas o lactantes
  • Pacientes con antecedentes de abuso de drogas o alcohol dentro de los 6 meses posteriores a la selección
  • Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, pueda interferir con la participación del sujeto en el estudio o suponga un riesgo adicional para el sujeto.
  • Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Treprostinil oral
Treprostinil 0,125 mg TID por vía oral, que se incrementará en 0,125 mg TID cada 3 o 4 días según se tolere durante 12 meses
Treprostinil 0,125 mg TID por vía oral, que se incrementará en 0,125 mg TID cada 3 o 4 días según se tolere
Otros nombres:
  • Orenitram

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento después del tratamiento con treprostinil oral
Periodo de tiempo: 12 meses
Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento después del tratamiento con treprostinil oral a los 12 meses. Definimos evento adverso como cualquier experiencia médica adversa que le ocurre a un sujeto durante un ensayo clínico, esté o no relacionado con el fármaco del estudio.
12 meses
Tasa mediana de cambio de calcinosis en la radiografía después del tratamiento con treprostinil oral según lo evaluado por un nuevo sistema de puntuación radiográfica
Periodo de tiempo: Línea de base, mes 12

Tasa mediana de cambio de calcinosis en la radiografía después del tratamiento con treprostinil oral según lo evaluado por el sistema de puntuación radiográfica del Scleroderma Clinical Trial Consortium (SCTC). Las puntuaciones medias históricas de SCTC en esta población de pacientes han oscilado entre 4,08 y 472,88, y las puntuaciones más altas indican síntomas más graves.

La puntuación radiográfica SCTC para calcinosis es un sistema de puntuación radiográfica validado para evaluar la gravedad de la calcinosis que afecta a las manos de pacientes con SSc que tiene en cuenta la cobertura del área, la densidad y la ubicación anatómica; puntuaciones más altas significan peor calcinosis. El médico califica la densidad y el porcentaje de área para 22 regiones de cada mano, cada una ponderada deferentemente en el puntaje general; los valores de las regiones individuales se multiplican por su peso y luego se suman para crear una puntuación general.

Línea de base, mes 12

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en el cuestionario de evaluación de la salud de la esclerodermia (SHAQ)
Periodo de tiempo: Línea base, 12 meses

El Cuestionario de Evaluación de la Salud de la Esclerodermia (SHAQ) consta de dos partes.

La primera parte es un índice de discapacidad (DI) que consiste en la media de 8 puntajes de 8 secciones (vestirse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividades) que van de 0 (sin ninguna dificultad) a 3 ( incapaz de hacerlo), con puntajes sumados y divididos por 8. El resultado es la puntuación del Health Assessment Questionnaire (HAQ)-DI, que oscila entre 0 y 3.

La segunda parte consta de 6 escalas analógicas visuales (EVA), cada una de las cuales va de 0 (mejor resultado) a 10 (peor resultado).

  • Dolor (SHAQ-EVA-Dolor)
  • Intestinal (SHAQ-VAS-GI)
  • Respiración (SHAQ-VAS-Respiración)
  • Raynaud (SHAQ-VAS-Raynaud)
  • Úlceras digitales (SHAQ-VAS-DU)
  • Gravedad de la enfermedad (SHAQ-VAS-Gravedad de la enfermedad)
Línea base, 12 meses
Cambio en la escala funcional de la mano de Cochin
Periodo de tiempo: Línea base, 12 meses
La escala funcional de la mano de Cochin es una escala de 18 preguntas, cada pregunta varía de 0 a 5, con un rango de puntaje total de 0-90. Las puntuaciones más altas indican una mayor discapacidad.
Línea base, 12 meses
Cambio en forma abreviada (SF)-36
Periodo de tiempo: Línea base, 12 meses
El SF-36 consta de ocho puntuaciones escaladas, que son las sumas ponderadas de las preguntas de su sección. Cada escala se transforma directamente en una escala de 0-100. A mayor puntuación menor discapacidad.
Línea base, 12 meses
Cambio en el cuestionario de calcinosis de Mawdsley
Periodo de tiempo: Línea base, 12 meses
El cuestionario de calcinosis de Mawdsley es una encuesta de 18 preguntas con una puntuación general de 0 a 10; cada pregunta individual varía de 0 a 10, los puntajes se suman y se promedian y se dividen por 18 para crear el puntaje general. Las puntuaciones más altas indican una mayor discapacidad por calcinosis.
Línea base, 12 meses
Cambio en la puntuación de la condición de Raynaud
Periodo de tiempo: Línea base, 12 meses
El puntaje de condición de Raynaud es un cuestionario de una sola pregunta, varía de 0 a 10, donde 10 indica un fenómeno de Raynaud más activo. Raynaud es una respuesta vascular exagerada a la exposición al frío o a la emoción con al menos un cambio de color de 2 fases en los dedos de las manos y, a menudo, en los dedos de los pies que consiste en palidez, cianosis y/o hiperemia reactiva: por lo general, una fase es la palidez.
Línea base, 12 meses
Cambio en la evaluación global del paciente de la gravedad de la calcinosis
Periodo de tiempo: Línea base, 12 meses
Evaluación global del paciente de la gravedad de la calcinosis al año frente al valor inicial. Rango de puntuación: 0 a 10 (las puntuaciones más altas indican una calcinosis más grave).
Línea base, 12 meses
Cambio en la evaluación global del médico de la gravedad de la calcinosis
Periodo de tiempo: Línea base, 12 meses
Evaluación global del médico de la gravedad de la calcinosis al año frente al inicio. Rango de puntuación: 0 a 10 (las puntuaciones más altas indican una calcinosis más grave).
Línea base, 12 meses
Área cortical basal medida por HR-pQCT en pacientes con SSc y calcinosis.
Periodo de tiempo: Visita inicial (promedio de aproximadamente 3 horas para la exploración)
El área cortical ósea es una medida de la microarquitectura ósea evaluada mediante tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución (HRpQCT) en la tibia distal. Los niveles más bajos de área cortical se asocian con una mayor fragilidad ósea.
Visita inicial (promedio de aproximadamente 3 horas para la exploración)
Porosidad cortical basal medida por HR-pQCT en pacientes con SSc y calcinosis.
Periodo de tiempo: Visita inicial (promedio de aproximadamente 3 horas para la exploración)
La porosidad cortical ósea es una medida de la microarquitectura ósea evaluada mediante tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución (HRpQCT) en la tibia distal. Los niveles más altos de porosidad cortical se asocian con una mayor fragilidad ósea.
Visita inicial (promedio de aproximadamente 3 horas para la exploración)
Número de pacientes con cambios en los biomarcadores asociados con la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y la SSc después del tratamiento con treprostinil al cabo de 1 año en comparación con el inicio
Periodo de tiempo: 12 meses
Biomarcadores asociados a SSc-PAH después del tratamiento con treprostinil a 1 año en comparación con el inicio. Ang-1 Ang-2 MMP-2, MMP-9 NT-proBNP, PIGF VEGFR1, sRAGE GLUT-1 Ficolin-1 MBL H62 plex (incluye VEGF, PDGFBB, bFGF,IL-13, HGF, IL-6, IL- 1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, [TNF]-α, [IFN]-γ)
12 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Colaboradores

Investigadores

  • Investigador principal: Lorinda S Chung, MD, MS, Stanford University

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de octubre de 2016

Finalización primaria (Actual)

13 de mayo de 2020

Finalización del estudio (Actual)

13 de mayo de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

19 de enero de 2016

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

21 de enero de 2016

Publicado por primera vez (Estimar)

26 de enero de 2016

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

10 de junio de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

8 de junio de 2021

Última verificación

1 de junio de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

No

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Treprostinil oral

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