Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Treprostinil bei der Behandlung von Kalzinose bei Patienten mit systemischer Sklerose

1. Hintergrund:

   Calcinosis cutis ist die Ablagerung von Kalzium in der Haut und im subkutanen Gewebe. Es ist eine häufige und potenziell schwächende Manifestation der systemischen Sklerose (SSc), die fast ein Viertel dieser Patienten betrifft. Mehrere Studien haben einen Zusammenhang zwischen Kalzinose und vaskulären Manifestationen von SSc gefunden, einschließlich digitaler Ulzera (DU) und Akroosteolyse. Die Forscher bestätigten dies in einer retrospektiven, multizentrischen, internationalen Kohortenstudie mit 5280 Patienten mit SSc, bei der DUs der stärkste Prädiktor für Kalzinose in der multivariaten Analyse waren (OR 3,7, 95 % KI 2,6-5,3, p<0,0001).

   Treprostinil, verabreicht als kontinuierliche subkutane Infusion, war sowohl bei der Heilung als auch der Vorbeugung von DU bei Patienten mit SSc in einer offenen, monozentrischen klinischen Studie mit 5 (von 12) Patienten, die das Medikament vertragen konnten, wirksam. Eine Studie mit 148 Probanden mit DU zeigte, dass die Verabreichung von oralem Treprostinil bis zu 16 mg zweimal täglich über 20 Wochen im Vergleich zu Placebo mit einer kleinen, aber statistisch nicht signifikanten Verringerung der Nettoulkuslast verbunden war. Darüber hinaus haben vorläufige Beobachtungen im Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS)-Register ergeben, dass bei zwei Patienten mit SSc-PAH und Kalzinose, die mit subkutanem Treprostinil gegen PAH behandelt wurden, nach 6 Monaten eine etwa 50 %ige röntgenologische Verbesserung ihrer Kalzinoseläsionen auftrat Therapie.

   Die Forscher entwickelten und validierten ein neuartiges radiografisches Bewertungssystem, um den Schweregrad der Kalzinose zu beurteilen, die die Hände von Patienten mit SSc betrifft, das die Flächenabdeckung, Dichte und anatomische Lage berücksichtigt. Dieses Scoring-System ist praktikabel und hat eine ausgezeichnete Intra- und Inter-Rater-Zuverlässigkeit mit Intra-Klassen-Korrelationskoeffizienten (ICC) von 0,93 (0,89-0,97) und 0,89 (.86-.92).

   Angesichts der Tatsache, dass Kalzinose eine häufige, schwächende Komplikation von SSc im Zusammenhang mit digitaler vaskulärer Ischämie ohne wirksame Therapien ist, ist eine klinische Studie mit neuartigen Ergebnismessungen gerechtfertigt, um die Sicherheit und Wirksamkeit eines starken Vasodilatators zur Behandlung von Kalzinose zu testen.

2. Primäre/sekundäre Ziele:

   Unser Hauptziel ist es, eine Open-Label-Proof-of-Concept-Studie durchzuführen, bei der die primären und sekundären Endpunkte an anderer Stelle eingegeben werden.

3. Hypothese:

   Die Forscher vermuten, dass Kalzinose eine Folge von mikrovaskulären Verletzungen und ischämischen Schäden ist und dass Treprostinil daher bei der Behandlung von Kalzinose bei Patienten mit SSc von Vorteil sein kann.

4. Studiendesign:

   In diese prospektive Open-Label-Studie werden 12 Patienten mit SSc und mindestens einer kalzinösen Läsion der Hände aufgenommen, die bei der körperlichen Untersuchung tastbar und auch auf Handröntgenaufnahmen messbar ist. Jeder Proband wird 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament einer Screening-Bewertung unterzogen. Jeder Proband erhält oral Treprostinil 0,125 mg TID, das je nach Verträglichkeit alle 3 bis 4 Tage um 0,125 mg TID erhöht wird. Nachuntersuchungen werden alle 3 Monate über einen Zeitraum von 12 Monaten durchgeführt.

5. Studienpopulation:

   Die Population für diese Studie besteht aus erwachsenen SSc-Patienten mit Anzeichen von mindestens einer kalzinösen Läsion der Hände, die bei der körperlichen Untersuchung tastbar und auch auf Handröntgenaufnahmen messbar ist. Ein- und Ausschlusskriterien wurden an anderer Stelle eingetragen.

6. Beschreibung der Behandlung:

   United Therapeutics wird Treprostinil bereitstellen, das für Prüfzwecke gekennzeichnet ist. Der Sponsor/Prüfarzt der Studie stellt sicher, dass vollständige und genaue Aufzeichnungen über den Erhalt, die Abgabe und die Entsorgung oder Rückgabe aller Studienmedikamente gemäß Titel 21 Code of Federal Regulations (C.F.R.), Teil 312.57 geführt werden und 312.62 und Anforderungen von United Therapeutics.

   Treprostinil Treprostinil (Orenitram) ist ein Prostacyclin-Vasodilatator, der zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie (WHO-Gruppe 1) zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit indiziert ist. Die Molekularformel lautet C23H34O5C4H11NO2 und sein Molekulargewicht beträgt 495,65. Orenitram ist eine osmotische Tablette mit verlängerter Freisetzung zur oralen Verabreichung und wird als Diolaminsalz von Treprostinil formuliert, einem trizyklischen Benzinden-Analogon von Prostacyclin. Es ist in den folgenden vier Stärken erhältlich: 0,125 mg (weiße Tablette mit dem Aufdruck UT 0,125), 0,25 mg (grüne Tablette mit dem Aufdruck UT 0,25), 1 mg (gelbe Tablette mit dem Aufdruck UT 1) und 2,5 mg (rosa Tablette mit dem Aufdruck UT 1). UT 2,5). Die Formulierungen enthalten auch Xylit, Maltodextrin, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat, Celluloseacetat, Triethylcitrat, Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglycol und Talk. Zusätzlich können die Tabletten die Farbstoffe FD&C Blue 2, Eisenoxidgelb und Eisenoxidrot enthalten. Die Prägetinte enthält Schellackglasur, Ethanol, Isopropylalkohol USP, Eisenoxidschwarz, n-Butylalkohol, Propylenglykol und Ammoniumhydroxid.

   Wirkmechanismus Die wichtigsten pharmakologischen Wirkungen von Treprostinil sind die direkte Vasodilatation der pulmonalen und systemischen arteriellen Gefäßbetten, die Hemmung der Blutplättchenaggregation und die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen.

   Lagerung Treprostinil muss bei 25 °C (77 °F) gelagert werden; Exkursionen 15°C bis 30°C (59°F bis 86°F). Weitere Einzelheiten finden Sie in der Prüfarztbroschüre und der Packungsbeilage von Orenitram.

   Dosierung und Verabreichung Beginnen Sie mit Treprostinil mit 0,125 mg dreimal täglich (alle 8 ± 2 h), mit einer Dosiseskalation um weitere 0,125 mg dreimal täglich alle 3 bis 4 Tage, je nach Verträglichkeit. In den 5 Tagen vor dem Besuch im 12. Monat sind keine Dosisänderungen zulässig. Mit Nahrung verabreichen, Tabletten unzerkaut schlucken und nur unversehrte Tabletten verwenden; nicht zerdrücken, teilen oder kauen. Die maximale Dosis, Dosiseskalation oder Titration erfolgt nach Ermessen des Prüfarztes basierend auf der individuellen Verträglichkeit des Patienten. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) sollten mit Treprostinil 0,125 mg dreimal täglich beginnen und alle 6 bis 8 Tage um 0,125 mg dreimal täglich erhöhen.[8]

   Kriterien für den Behandlungsabbruch

   Die Behandlung wird unter folgenden Umständen abgebrochen:

   • Patienten, die von der weiteren Teilnahme zurücktreten möchten
   • Patienten mit einem schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignis, das nach Ansicht des Prüfarztes direkt auf das Studienmedikament zurückzuführen ist
   • Der Patient ist vom Protokoll abgewichen
   • Das Verhalten des Patienten wird wahrscheinlich die Gültigkeit seiner Ergebnisse untergraben
   • Patientinnen, die während der Studie einen positiven Schwangerschaftstest haben
   • Patienten, die einen Zustand entwickeln, der sich nach Ansicht des Prüfarztes durch eine weitere Behandlung mit dem Studienmedikament verschlechtern könnte

   Kriterien für Abbruchregeln Die Studie kann jederzeit abgebrochen werden, wenn nach Meinung des Prüfarztes und/oder Sponsors die Fortsetzung der Studie ein ernsthaftes medizinisches Risiko für die Probanden darstellt. Dies kann unter anderem das Vorhandensein von schwerwiegenden, lebensbedrohlichen oder tödlichen unerwünschten Ereignissen oder unerwünschten Ereignissen umfassen, die in Art, Schweregrad oder Häufigkeit nicht akzeptabel sind. Der Sponsor behält sich das Recht vor, die Studie jederzeit aus beliebigen Gründen abzubrechen.

7. Geschätzte Dauer: 12 Monate

8. Zeit- und Veranstaltungsplan und Beschreibung der Bewertungen:

   Was passiert bei jedem Besuch?

   Screening-Besuch (1 Monat vor der Behandlung):

   • Einverständniserklärung
   • Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien
   • Vollständige Anamnese einschließlich Sklerodermie-Diagnose
   • Überprüfung der Begleitmedikation
   • Vollständige körperliche Untersuchung einschließlich Untersuchung von Kalzinose, digitalen Ulzerationen, Vitalfunktionen, Größe/Gewicht und modifiziertem Rodnan-Haut-Score (MRSS)
   • Elektrokardiogramm (EKG)
   • Laboruntersuchungen: CBC mit Differential, umfassendes Stoffwechselpanel und Urinanalyse
   • Schwangerschaftstest im Urin (nur Frauen im gebärfähigen Alter)
   • Überprüfung unerwünschter Ereignisse

   Baseline-Besuch (0 Monate):

   • Überprüfung der Begleitmedikation
   • Vollständige körperliche Untersuchung mit Vitalfunktionen und MRSS
   • Untersuchung von Kalzinose und digitalen Ulzera
   • Laboruntersuchungen: CBC mit Differential, umfassendes Stoffwechselpanel und Urinanalyse
   • Schwangerschaftstest im Urin (nur Frauen im gebärfähigen Alter)
   • Fragebögen: SHAQ, Cochin-Handfunktionsskala, SF-36-Beurteilung des Gesundheitszustands, Mawdsley-Kalzinose-Fragebogen, globale Beurteilung des Schweregrads der Kalzinose durch Arzt/Patient und Raynaud's Condition Score.
   • Überprüfung unerwünschter Ereignisse
   • Ausgabe/Rückgabe des Studienmedikaments
   • Radiologische Beurteilung der Kalzinose
   • Hautbiopsie
   • Blut für Biomarkeranalysen
   • SPY-Beurteilung des oberflächlichen Blutflusses
   • XtremeCT II-Scan

   Nach 3 Monaten Besuch:

   • Überprüfung der Begleitmedikation
   • Untersuchung von Kalzinose und digitalen Ulzera
   • Schwangerschaftstest im Urin (nur Frauen im gebärfähigen Alter)
   • Fragebögen: SHAQ, Cochin-Handfunktionsskala, SF-36-Beurteilung des Gesundheitszustands, Mawdsley-Kalzinose-Fragebogen, globale Beurteilung des Schweregrads der Kalzinose durch Arzt/Patient und Raynaud's Condition Score.
   • Blut für Biomarkeranalysen
   • Überprüfung unerwünschter Ereignisse
   • Ausgabe/Rückgabe des Studienmedikaments

   Besuch nach 6 Monaten:

   • Überprüfung der Begleitmedikation
   • Untersuchung von Kalzinose und digitalen Ulzera
   • Vollständige körperliche Untersuchung mit Vitalfunktionen und MRSS
   • Laboruntersuchungen: CBC mit Differential, umfassendes Stoffwechselpanel und Urinanalyse
   • Schwangerschaftstest im Urin (nur Frauen im gebärfähigen Alter)
   • Fragebögen: SHAQ, Cochin-Handfunktionsskala, SF-36-Beurteilung des Gesundheitszustands, Mawdsley-Kalzinose-Fragebogen, globale Beurteilung des Schweregrads der Kalzinose durch Arzt/Patient und Raynaud's Condition Score.
   • Überprüfung unerwünschter Ereignisse
   • Ausgabe/Rückgabe des Studienmedikaments

   Besuch nach 9 Monaten:

   • Überprüfung der Begleitmedikation
   • Untersuchung von Kalzinose und digitalen Ulzera
   • Schwangerschaftstest im Urin (nur Frauen im gebärfähigen Alter)
   • Fragebögen: SHAQ, Cochin-Handfunktionsskala, SF-36-Beurteilung des Gesundheitszustands, Mawdsley-Kalzinose-Fragebogen, globale Beurteilung des Schweregrads der Kalzinose durch Arzt/Patient und Raynaud's Condition Score.
   • Überprüfung unerwünschter Ereignisse
   • Ausgabe/Rückgabe des Studienmedikaments

   Mit 12 Monaten Besuch:

   • Überprüfung der Begleitmedikation
   • Untersuchung von Kalzinose und digitalen Ulzera
   • Schwangerschaftstest im Urin (nur Frauen im gebärfähigen Alter)
   • Fragebögen: SHAQ, Cochin-Handfunktionsskala, SF-36-Beurteilung des Gesundheitszustands, Mawdsley-Kalzinose-Fragebogen, globale Beurteilung des Schweregrads der Kalzinose durch Arzt/Patient und Raynaud's Condition Score.
   • Überprüfung unerwünschter Ereignisse
   • Ausgabe/Rückgabe des Studienmedikaments
   • Vollständige körperliche Untersuchung mit Vitalfunktionen und MRSS
   • Laboruntersuchungen: CBC mit Differential, umfassendes Stoffwechselpanel und Urinanalyse
   • Radiologische Beurteilung der Kalzinose
   • Hautbiopsie
   • Blut für Biomarkeranalysen
   • SPY-Beurteilung des oberflächlichen Blutflusses
   • EKG

   Beschreibung der Bewertungen:

   Krankengeschichte einschließlich SSc: Signifikante frühere oder gegenwärtige Krankheiten, aktuelle verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente (einschließlich Vitamine und pflanzliche Produkte) und Vorgeschichte von Allergien oder idiosynkratischen Reaktionen auf Medikamente sollten notiert werden.

   Körperliche Untersuchung: Eine vollständige körperliche Untersuchung wird von einem Arzt beim Screening, nach 6 Monaten und am Ende der Studie durchgeführt. Alle signifikanten Änderungen des Gesundheitszustands, der körperlichen Untersuchung und der begleitenden Medikation des Probanden sollten während des gesamten Studienverlaufs dokumentiert werden. Jede unerwünschte medizinische Erfahrung sollte als unerwünschtes Ereignis aufgezeichnet werden.

   Untersuchung auf Kalzinose und digitale Ulzera: Der Prüfarzt führt bei jedem Besuch eine gründliche klinische Untersuchung durch, um nach Kalzinoseablagerungen zu suchen. Die Ermittler werden Fallberichtsformulare mit Bildern der Hände verwenden, um Kalzinose und digitale Geschwüre bei jeder Bewertung aufzuzeichnen. Die Untersucher definieren digitales Geschwür als einen Bereich mit visuell wahrnehmbarer Tiefe und einem Verlust der Kontinuität der Epithelbedeckung im volaren Aspekt des Fingers und distal von den proximalen Interphalangealgelenken, der denudiert (aktiv) oder von einem Schorf oder nekrotisch bedeckt sein könnte Gewebe (unbestimmt). Bei jedem Besuch wird der Status jedes digitalen Geschwürs wie zuvor definiert als „A“, ein aktuell aktives digitales Geschwür, „H“, ein vollständig geheiltes Geschwür, oder „I“, ein Geschwür mit unbestimmtem Status, bewertet.

   Vitalfunktionen: Systolischer und diastolischer Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz und Temperatur (°C) werden vor den Bewertungen und nach 5-minütigem Sitzen beim Screening, bei der Grundlinie, 6 Monaten und 12 Monaten gemessen. Die Vitalfunktionen sollten auch im Fall von abnormen klinischen Anzeichen und Symptomen beurteilt werden.

   Elektrokardiogramm (EKG): Zwölf-Kanal-EKGs werden nach mindestens 5 Minuten Ruhe in der halbliegenden Position beim Screening und am Ende der Studie nach 12 Monaten aufgezeichnet. Aufzeichnungen sollten Ableitung II als Rhythmusstreifen enthalten und mindestens 5 QRS-Komplexe enthalten. Die erfassten EKG-Parameter (nach mindestens 5 Minuten Ruhe) umfassen Herzfrequenz, PR-Intervall, QT-Intervall, QRS-Dauer und alle klinisch signifikanten Anomalien.

   Labortests: Blut- und Urinproben zur Messung und Bewertung von CBC, CMP und Urinanalyse (UA) werden beim Screening, nach 6 Monaten und am Ende der Studie entnommen und im Stanford-Labor analysiert.

   Urin-Schwangerschaftstest: Urin-Beta-HCG wird bei allen Frauen im gebärfähigen Alter bei allen Besuchen gemessen.

   Radiologische Untersuchung der Kalzinose: Die Patienten erhalten zu Studienbeginn und nach 1 Jahr einfache Röntgenaufnahmen der Hände.

   Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ): Der SHAQ ist ein vom Patienten selbst anzuwendendes Instrument, das zuvor in SSc validiert wurde und bedeutsame klinische Veränderungen im Krankheitsverlauf im Laufe der Zeit aufzeigt. Es besteht aus dem HAQ-DI, einem selbstverwalteten 20-Fragen-Instrument, das das Niveau der funktionellen Fähigkeiten eines Patienten und fünf Messungen der visuellen Sklerodermie-Analogskala (VAS) bewertet, um SSc-spezifische Symptome zu bewerten.

   Cochin-Handfunktionsskala (CHFS): Die CHFS ist ein Fragebogen, der aus 18 validierten Fragen abgeleitet wurde, um funktionelle Behinderungen und Behinderungen aufgrund einer Handbeteiligung bei rheumatoider Arthritis zu bewerten. Jede Antwort wird auf einer Skala von 0 (keine Schwierigkeit) bis 5 (unmöglich) bewertet, mit einer maximalen Punktzahl von 90. Eine höhere Punktzahl weist auf eine stärkere Behinderung oder Behinderung hin. Der CHFS hat sich als zuverlässige und gültige Beurteilung der Handfunktion auf Aktivitätsebene bei Personen mit SSc erwiesen.

   Mawdsley Kalzinose-Fragebogen: Der Inhalt dieses Fragebogens ist patientengeneriert und umfasst 17 Fragen zu den Auswirkungen von Kalzinose, bewertet von 0 (keine Einschränkung) bis 10 (schlechtestmögliche Einschränkung).

   The Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36): Der SF-36 ist eines der am häufigsten verwendeten Instrumente zur Beurteilung der Lebensqualität von Patienten mit systemischen Erkrankungen. Es handelt sich um einen selbst auszufüllenden Fragebogen, der acht Bereiche abdeckt: körperliche Funktion, körperliche Rolle, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheit, Vitalität, soziale Funktion, emotionale Rolle und geistige Gesundheit. Für jeden Bereich reicht die Punktzahl von 0 (schlechterer Gesundheitszustand) bis 100 (besserer Gesundheitszustand).

   Globale Beurteilung durch Patienten und Ärzte: Patienten und Ärzte bewerten unabhängig voneinander den Schweregrad der Kalzinose auf einem 10-cm-VAS. Der Begriff „Schweregrad“ wird verwendet, um das Ausmaß der Krankheitsaktivität und der damit verbundenen Behinderung oder Beschwerden zu messen, die der Patient während des angegebenen Zeitraums erfährt.

   Raynaud's Condition Score (RCS): Die Ermittler messen Veränderungen des Raynaud-Phänomens (RP) anhand des RCS, einer Selbsteinschätzung der RP-Aktivität auf einer Ordinalskala von 0-10. Der RCS umfasst die kumulierte tägliche Häufigkeit, Dauer, Schwere und Auswirkung von RP-Angriffen.

   Modifizierter Rodnan Skin Score (mRSS): Der mRSS misst die Hautstraffheit und ist die Summe der Scores von 17 anatomischen Oberflächenbereichen (Finger, Hände, Unterarme, Arme, Füße, Beine und Oberschenkel beidseitig sowie Gesicht, Brust und Bauch einzeln) bewertet auf einer Skala von 0–3 (0 = normale Haut; 1 = leichte Dicke; 2 = mäßige Dicke; 3 = starke Dicke mit Unfähigkeit, die Haut in eine Falte zu drücken). Der Hautwert ist die Summe der einzelnen Hautbewertungswerte und reicht von 0 (bestmögliches Ergebnis) bis 51 (schlechtestmögliches Ergebnis).

   Hautbiopsien: Die Prüfärzte werden zwei Hautproben nebeneinander entnehmen, um nach der Behandlung mit Treprostinil vaskuläre Veränderungen in der Histopathologie und Veränderungen der Genexpression zu beurteilen: eine zu Studienbeginn und eine am Ende der Studie. Dieser Teil der Studie ist für teilnehmende Patienten optional. Hautbiopsien werden an einer Standardstelle am Unterarm entnommen (Streckfläche des Unterarms etwa 10 cm proximal zum Olecranon, das aufgrund seiner einheitlichen Beteiligung bei Patienten mit SSc ausgewählt wird). An der Stelle werden zwei benachbarte 5-mm-Stanzbiopsien (von voller Dicke bis zum subkutanen Fett) entnommen. Dazu wird ein Bereich für die Biopsie ausgewählt und die Haut mit Alkohol abgewischt. Als nächstes werden 1–2 ml Lidocain mit 1:100.000 Epinephrin unter Verwendung einer 30-G-Nadel in die Haut eingeführt. Dann werden zwei Stanzbiopsien entnommen und verarbeitet, wie in Anhang I beschrieben. Als nächstes wird die Wunde mit 1-2 4,0-Nylonnähten vernäht. Wunden werden mit Polysporin und einem Verband verbunden. Es werden mündliche Anweisungen zur Wundversorgung gegeben. Die erste Biopsie wird halbiert: Eine Hälfte wird in flüssigem Stickstoff schockgefroren und die andere Hälfte wird in Paraffin eingebettet. Die zweite Biopsie wird ebenfalls halbiert: Eine Hälfte wird später in RNA und die andere Hälfte in ein Kryo-Röhrchen gegeben.

   Forschungsblut: Die Prüfärzte werden Serum- und periphere Blutproben entnehmen, um Veränderungen der vaskulären und SSc-assoziierten Biomarker nach der Behandlung mit Treprostinil zu beurteilen. Blutproben für die Bewertung von Biomarkern werden zu Studienbeginn, nach 3 Monaten und am Ende des Studienbesuchs entnommen. Eine vollständige Liste der Biomarker finden Sie im Anhang.

   SPY: Das SPY Near-Infrared Perfusion Assessment System (vertrieben von LifeCell Corp., Branchburg, N.J.; hergestellt von Novadaq Technologies Inc., Richmond, BC, Kanada) ist eine Bildgebungstechnologie, die Indocyaningrün (ICG) verwendet und reale Zeit visuelle Beurteilung der oberflächlichen Durchblutung.

   XtremeCT II-Scan: Der hochauflösende periphere quantitative Computertomographie (HR-pQCT) XtremeCT II-Scan der neuesten Generation ist eine neuartige Technologie mit dramatisch verbesserter räumlicher Auflösung. Es ist in der Lage, die kortikalen und trabekulären Oberflächen der Knochen dreidimensional zu definieren und liefert daher Informationen über die Knochenmikroarchitektur sowie die Knochendichte. Die XtremeCT II-Maschine an der Stanford University ist eine von 10 in den Vereinigten Staaten.

   Sicherheit: Während der Studie wird die primäre Bewertung der Sicherheit Änderungen der Vitalfunktionen, der klinischen Laborparameter, des EKG und der Entwicklung von unerwünschten Ereignissen sein.

9. Sicherheitsüberwachung und Berichterstattung

   Definitionen:

   Unerwünschtes Ereignis (AE): Ein UE ist jede unerwünschte medizinische Erfahrung, die einem Probanden während einer klinischen Studie widerfährt, unabhängig davon, ob sie mit dem Studienmedikament zusammenhängt oder nicht. Ein AE kann eine interkurrente Erkrankung, Verletzung oder jede andere begleitende Beeinträchtigung der Gesundheit des Probanden sowie abnormale Laborbefunde umfassen, wenn diese als klinisch bedeutsam erachtet werden. UE können auch die Verschlechterung eines bestehenden Symptoms oder Zustands oder Ereignisse nach der Behandlung umfassen, die als Folge von protokollpflichtigen Verfahren auftreten.

   Schweres unerwünschtes Ereignis (SAE): Ein SAE ist ein UE, das bei jeder Dosis auftritt und zu einem der folgenden Ergebnisse führt:

   • Tod
   • Ein lebensbedrohliches AE
   • Stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes
   • Eine anhaltende oder erhebliche Behinderung / Unfähigkeit
   • Eine angeborene Anomalie / ein Geburtsfehler

   Darüber hinaus können wichtige medizinische Ereignisse, die möglicherweise nicht zum Tod führen, lebensbedrohlich sind oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern, als schwerwiegend angesehen werden, wenn sie nach angemessener medizinischer Beurteilung den Patienten gefährden und einen medizinischen / chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der Ergebnisse zu verhindern oben aufgelistet. Beispiele für solche medizinischen Ereignisse sind allergische Bronchospasmen, die eine intensive Behandlung in einer Notaufnahme oder zu Hause erfordern, Blutdyskrasien oder Krämpfe, die nicht zu einem Krankenhausaufenthalt führen, oder die Entwicklung einer Drogenabhängigkeit oder eines Drogenmissbrauchs. Lebensbedrohlich bedeutet, dass das Subjekt nach Ansicht des Ermittlers durch das Ereignis, als es sich ereignete, unmittelbar in Lebensgefahr schwebte. Dies bedeutet nicht, dass das Ereignis, wenn es in einer schwerwiegenderen Form aufgetreten wäre, möglicherweise zum Tod geführt hätte.

   Meldepflichten:

   Im Falle eines unerwünschten Ereignisses gilt die erste Sorge der Sicherheit der Patienten.

   Prüfärzte müssen alle unerwünschten Ereignisse (AEs) und nicht damit zusammenhängenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) erfassen und dokumentieren. Alle SUE, unabhängig von Erwartung oder Kausalität, müssen dem Sponsor innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden per Fax (+ 1 919-313-1297 oder andere geeignete Nummer) gemeldet werden. Ein ausgefülltes SAE-Berichtsformular sollte zusammen mit allen relevanten Krankenhausunterlagen und Autopsieberichten an die Abteilung für Arzneimittelsicherheit der United Therapeutics Corporation gefaxt werden. Ein Folge-SAE-Berichtsformular muss innerhalb von 48 Stunden nach Erhalt neuer/aktualisierter Informationen an die Abteilung für Arzneimittelsicherheit der United Therapeutics Corporation weitergeleitet werden. Der Prüfarzt muss außerdem unverzüglich sein Investigational Review Board (IRB) oder Ethikkomitee (EC) über die SAE informieren, einschließlich aller Folgeinformationen, in Übereinstimmung mit den geltenden nationalen Vorschriften und Richtlinien, die vom IRB oder EC festgelegt wurden. Alle Dokumente im Zusammenhang mit unerwünschten Ereignissen (schwerwiegend, nicht schwerwiegend, damit zusammenhängend oder nicht) sind bei Bedarf zur Überprüfung verfügbar.

   Ein während der Studie auftretendes UE oder SUE muss in den Quelldokumenten des Probanden und auf der entsprechenden CRF-Seite dokumentiert werden. Informationen bezüglich des UE wie Datum und Uhrzeit des Beginns und des Endes, Intensität, Schweregrad, Zusammenhang mit dem Studienmedikament und Ergebnis sind ebenfalls im CRF zu dokumentieren. UEs sollten nach Möglichkeit unter Verwendung medizinischer Standardterminologie aufgezeichnet werden. Wenn mehrere Anzeichen oder Symptome eindeutig mit einer medizinisch definierten Diagnose oder einem Syndrom zusammenhängen, sollte die Diagnose oder das Syndrom auf der CNI-Seite erfasst werden, nicht die einzelnen Anzeichen und Symptome.

   Alle UE sollten entweder bis zum Abklingen (oder zur Rückkehr zu Normal- oder Ausgangswerten) beobachtet werden, bis sie vom Prüfarzt als nicht mehr klinisch signifikant beurteilt werden, oder für mindestens 4 Wochen, wenn die UE über den letzten Besuch hinaus andauern. Alle SAEs, die während der Studie auftreten, werden bis zum Abklingen, Tod oder Verlust des Patienten für die Nachsorge nachverfolgt, selbst wenn sie länger als 4 Wochen nach Abschluss des letzten Besuchs andauern. Ergänzende Messungen und/oder Bewertungen können erforderlich sein, um die Art und/oder Kausalität eines UE oder SUE vollständig zu untersuchen. Dies kann zusätzliche Labortests, diagnostische Verfahren oder Konsultationen mit anderen medizinischen Fachkräften beinhalten. CRF-Seiten sollten aktualisiert werden.

10. Statistische Überlegungen

Statistische Analyse:

Deskriptive Statistiken und Häufigkeitsverteilungen aller interessierenden Variablen werden als Anteile (%) für kategoriale Variablen und als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (Bereich) für kontinuierliche Variablen angegeben. Unterschiede zwischen Baseline und 12 Monaten und 95 % Konfidenzintervalle werden für bewertete Ergebnisse berechnet (Röntgen-Score, MRSS, allgemeine Beurteilung des Arztes durch VAS und Lebensqualitätsmessungen). Für den primären Wirksamkeitsendpunkt, die mittlere Änderung und die Standardabweichung der Calcinosis-Belastung, die durch Röntgenaufnahmen vom Ausgangswert bis zum 12-Monats-Besuch bewertet wurden, verwenden die Prüfärzte den Student's t-Test. Die mittlere Änderungsrate der Kalzinose im Röntgenbild wird mit der folgenden Formel berechnet: (XR-Wert des Jahres 1 – XR-Wert des Ausgangswerts)/Zeit. XR-Score ist definiert als: Summe der Scores für 22 gewichtete Bereiche, die jede Hand betreffen: % Flächendeckung (0-100) X Dichte (1-3) X Gewicht für jeden Bereich.

Berechnung der Stichprobengröße:

Die Untersucher benötigen 9 gepaarte Röntgenaufnahmen (9 Patienten) nach 1 Jahr, um eine Aussagekraft von >80 % bereitzustellen, um eine mittlere Änderung des Röntgen-Scores von 12,0 (entspricht einer minimal signifikanten Änderung des Scores von 25 %) mit einer SD von zu erkennen 8,2 mit mäßiger Korrelation r = 0,5 unter Verwendung eines zweiseitigen Tests auf Alpha-0,05-Niveau. Die Forscher schätzen eine Abbruchrate von 15 % basierend auf früheren klinischen Studien. Daher beträgt die Gesamtzahl der Probanden, die benötigt werden, um 9/0,85 Probanden zu erhalten, die die Studie abschließen, 11 Probanden. Aufgrund der geringen Stichprobengröße planen die Forscher außerdem, den Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test zu verwenden, um die Auswirkungen zu analysieren. Daher gehen die Ermittler davon aus, dass durch die Verwendung eines nichtparametrischen Tests etwa 10 % der Leistung verloren gehen. Als Ergebnis wird der Stichprobenumfang weiter auf 11/0,9 = 12 angepasst. Die statistische Signifikanz wird als p ≤ 0,05 definiert.