Sikkerhet og effekt av oral treprostinil ved behandling av kalsinose hos pasienter med systemisk sklerose

1. Bakgrunn:

   Calcinosis cutis er avleiring av kalsium i hud og subkutane vev. Det er en vanlig og potensielt invalidiserende manifestasjon av systemisk sklerose (SSc), som rammer nesten en fjerdedel av disse pasientene. Flere studier har funnet en sammenheng mellom kalsinose og vaskulære manifestasjoner av SSc inkludert digitale sår (DU) og akro-osteolyse. Etterforskerne bekreftet dette i en retrospektiv multisenter internasjonal kohortstudie av 5280 pasienter med SSc der DUer var den sterkeste prediktoren for kalsinose i multivariat analyse (OR 3,7, 95 %CI 2,6-5,3, p<0,0001).

   Treprostinil levert ved kontinuerlig subkutan infusjon var effektivt både til helbredelse og forebygging av DU hos pasienter med SSc i en åpen, enkeltsenterstudie med 5 (av 12) pasienter som var i stand til å tolerere medisinen. En studie av 148 forsøkspersoner med DU viste at administrering av oral treprostinil opp til 16 mg to ganger daglig i 20 uker var assosiert med en liten, men statistisk ubetydelig reduksjon i netto sårbyrde sammenlignet med placebo. I tillegg har foreløpige observasjoner i pulmonal hypertensjonsvurdering og gjenkjennelse av utfall i sklerodermi (PHAROS)-registeret funnet at to pasienter med SSc-PAH og kalsinose behandlet med subkutan treprostinil for PAH opplevde omtrent 50 % radiografisk forbedring i kalsinoselesjonene etter 6 måneders terapi.

   Etterforskerne utviklet og validerte et nytt radiografisk scoringssystem for å vurdere alvorlighetsgraden av kalsinose som påvirker hendene til pasienter med SSc som står for områdedekning, tetthet og anatomisk plassering. Dette skåringssystemet er gjennomførbart og ble funnet å ha utmerket intra- og inter-rater-pålitelighet med intra-klasse korrelasjonskoeffisienter (ICC) på .93 (.89-.97) og .89 (.86-.92), henholdsvis.

   Gitt at kalsinose er en hyppig, svekkende komplikasjon av SSc assosiert med digital vaskulær iskemi uten effektive terapier, er en klinisk utprøving, ved bruk av nye utfallsmål, testing av sikkerheten og effektiviteten til en kraftig vasodilator for behandling av kalsinose nødvendig.

2. Primære/sekundære mål:

   Vårt hovedmål er å gjennomføre en åpen proof-of-concept-studie med de primære og sekundære endepunktene angitt andre steder.

3. Hypotese:

   Etterforskerne antar at kalsinose er et resultat av mikrovaskulær skade og iskemisk skade, og at treprostinil derfor kan være gunstig i behandlingen av kalsinose hos pasienter med SSc.

4. Studere design:

   Denne prospektive åpne studien vil inkludere 12 pasienter med SSc og minst én kalsinotisk lesjon i hendene som er følbar ved fysisk undersøkelse og også målbar på håndrøntgenbilder. Hvert forsøksperson vil gjennomgå en screeningsevaluering 4 uker før behandling med studiemedisinen startes. Hvert individ vil motta treprostinil 0,125 mg tre ganger daglig oralt, som vil økes med 0,125 mg tre ganger daglig hver 3. til 4. dag etter tolerering. Oppfølgingsevalueringer vil bli utført hver 3. måned over en 12-måneders periode.

5. Studiepopulasjon:

   Populasjonen for denne studien vil bestå av voksne SSc-pasienter med tegn på minst én kalsinotisk lesjon i hendene som er følbar ved fysisk undersøkelse og også målbar på håndrøntgenbilder. Inkluderings- og eksklusjonskriterier er lagt inn andre steder.

6. Beskrivelse av behandlingen:

   United Therapeutics vil levere treprostinil merket for undersøkelsesbruk. Sponsoren/etterforskeren av utprøvingen vil sikre vedlikehold av fullstendige og nøyaktige registre over mottak, dispensasjon og avhending eller retur av alle utprøvingsmedisiner i samsvar med Title 21 Code of Federal Regulations (C.F.R.), Part 312.57 og 312.62 og United Therapeutics-krav.

   Treprostinil Treprostinil (Orenitram) er en prostacyklin vasodilator indisert for behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (WHO gruppe 1) for å forbedre treningskapasiteten. Molekylformelen er C23H34O5C4H11NO2, og dens molekylvekt er 495,65. Orenitram er en osmotisk tablett med forlenget frigivelse for oral administrering, og den er formulert som diolaminsaltet av treprostinil, en trisyklisk benzindenanalog av prostacyklin. Den er tilgjengelig i følgende fire styrker: 0,125 mg (hvit tablett merket med UT 0,125), 0,25 mg (grønn tablett merket med UT 0,25), 1 mg (gul tablett merket med UT 1) og 2,5 mg (rosa tablett merket med UT 2.5). Formuleringene inneholder også xylitol, maltodekstrin, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat, celluloseacetat, trietylsitrat, polyvinylalkohol, titandioksid, polyetylenglykol og talkum. I tillegg kan tabletter inneholde fargestoffer FD&C Blue 2, gul jernoksid og rød jernoksid. Trykkfarget inneholder skjellakkglasur, etanol, isopropylalkohol USP, svart jernoksid, n-butylalkohol, propylenglykol og ammoniumhydroksid.

   Virkningsmekanisme De viktigste farmakologiske virkningene til treprostinil er direkte vasodilatasjon av pulmonale og systemiske arterielle vaskulære senger, hemming av blodplateaggregering og hemming av glattmuskelcelleproliferasjon.

   Oppbevaring Treprostinil må oppbevares ved 25°C (77°F); ekskursjoner 15°C til 30°C (59°F til 86°F). For ytterligere detaljer, se etterforskerbrosjyren og Orenitram pakningsvedlegget.

   Dosering og administrering Start treprostinil ved 0,125 mg tre ganger daglig (hver 8. ± 2. time), med doseøkning på ytterligere 0,125 mg tre ganger daglig hver 3. til 4. dag som tolerert. Ingen doseendringer vil bli tillatt i 5 dager før besøket måned 12. Gi med mat, svelg tabletter hele, og bruk kun intakte tabletter; ikke knus, del eller tygg. Maksimal dose, doseøkning eller titrering vil gjøres etter etterforskerens skjønn basert på individets toleranse. Pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (Child Pugh klasse A) bør initiere treprostinil ved 0,125 mg tre ganger daglig, og øke med 0,125 mg tre ganger daglig hver 6. til 8. dag.[8]

   Kriterier for seponering av behandling

   Behandlingen vil bli avbrutt i følgende tilfeller:

   • Pasienter som ønsker å trekke seg fra videre deltakelse
   • Pasienter med en alvorlig eller livstruende uønsket hendelse som etter etterforskerens oppfatning er direkte knyttet til studiemedikamentet
   • Pasienten avvek fra protokollen
   • Pasientens oppførsel vil sannsynligvis undergrave gyldigheten av hans/hennes resultater
   • Pasienter som har en positiv graviditetstest under studien
   • Pasienter som utvikler en tilstand som etter etterforskerens mening kan forverres av videre behandling med studiemedisinen

   Kriterier for stoppregler Studien kan stoppes når som helst hvis etterforskeren og/eller sponsoren mener fortsettelse av studien representerer en alvorlig medisinsk risiko for forsøkspersonene. Dette kan inkludere, men er ikke begrenset til, tilstedeværelsen av alvorlige, livstruende eller dødelige bivirkninger eller uakseptable hendelser av natur, alvorlighetsgrad eller hyppighet. Sponsoren forbeholder seg retten til å avbryte studien uansett årsak når som helst.

7. Estimert varighet: 12 måneder

8. Tids- og hendelsesplan og beskrivelse av vurderinger:

   Hva vil skje ved hvert besøk?

   Screeningbesøk (1 måned før behandling):

   • Informert samtykke
   • Gjennomgang av inkluderings- og eksklusjonskriterier
   • Komplett sykehistorie inkludert sklerodermidiagnose
   • Gjennomgang av samtidige medisiner
   • Fullstendig fysisk undersøkelse inkludert undersøkelse av kalsinose, digitale sår, vitale tegn, høyde/vekt og Modified Rodnan hudscore (MRSS)
   • Elektrokardiogram (EKG)
   • Laboratorietester: CBC med differensial, omfattende metabolsk panel og urinanalyse
   • Uringraviditetstest (kun kvinner i fertil alder)
   • Gjennomgang av uønskede hendelser

   Grunnlinjebesøk (0 måneder):

   • Gjennomgang av samtidige medisiner
   • Fullfør fysisk undersøkelse med vitale tegn og MRSS
   • Undersøkelse av kalsinose og digitale sår
   • Laboratorietester: CBC med differensial, omfattende metabolsk panel og urinanalyse
   • Uringraviditetstest (kun kvinner i fertil alder)
   • Spørreskjemaer: SHAQ, Cochin håndfunksjonsskala, SF-36 vurdering av helsestatus, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Lege/Pasient Global Assessment of calcinosis severity, og Raynauds Condition Score.
   • Gjennomgang av uønskede hendelser
   • Studer legemiddeldispensering/retur
   • Radiologisk vurdering av kalsinose
   • Hudbiopsi
   • Blod for biomarkøranalyser
   • SPY vurdering av overfladisk blodstrøm
   • XtremeCT II skanning

   Ved 3 måneders besøk:

   • Gjennomgang av samtidige medisiner
   • Undersøkelse av kalsinose og digitale sår
   • Uringraviditetstest (kun kvinner i fertil alder)
   • Spørreskjemaer: SHAQ, Cochin håndfunksjonsskala, SF-36 vurdering av helsestatus, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Lege/Pasient Global Assessment of calcinosis severity, og Raynauds Condition Score.
   • Blod for biomarkøranalyser
   • Gjennomgang av uønskede hendelser
   • Studer legemiddeldispensering/retur

   Ved 6 måneders besøk:

   • Gjennomgang av samtidige medisiner
   • Undersøkelse av kalsinose og digitale sår
   • Fullfør fysisk undersøkelse med vitale tegn og MRSS
   • Laboratorietester: CBC med differensial, omfattende metabolsk panel og urinanalyse
   • Uringraviditetstest (kun kvinner i fertil alder)
   • Spørreskjemaer: SHAQ, Cochin håndfunksjonsskala, SF-36 vurdering av helsestatus, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Lege/Pasient Global Assessment of calcinosis severity, og Raynauds Condition Score.
   • Gjennomgang av uønskede hendelser
   • Studer legemiddeldispensering/retur

   Ved 9 måneders besøk:

   • Gjennomgang av samtidige medisiner
   • Undersøkelse av kalsinose og digitale sår
   • Uringraviditetstest (kun kvinner i fertil alder)
   • Spørreskjemaer: SHAQ, Cochin håndfunksjonsskala, SF-36 vurdering av helsestatus, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Lege/Pasient Global Assessment of calcinosis severity, og Raynauds Condition Score.
   • Gjennomgang av uønskede hendelser
   • Studer legemiddeldispensering/retur

   Ved 12 måneders besøk:

   • Gjennomgang av samtidige medisiner
   • Undersøkelse av kalsinose og digitale sår
   • Uringraviditetstest (kun kvinner i fertil alder)
   • Spørreskjemaer: SHAQ, Cochin håndfunksjonsskala, SF-36 vurdering av helsestatus, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Lege/Pasient Global Assessment of calcinosis severity, og Raynauds Condition Score.
   • Gjennomgang av uønskede hendelser
   • Studer legemiddeldispensering/retur
   • Fullfør fysisk undersøkelse med vitale tegn og MRSS
   • Laboratorietester: CBC med differensial, omfattende metabolsk panel og urinanalyse
   • Radiologisk vurdering av kalsinose
   • Hudbiopsi
   • Blod for biomarkøranalyser
   • SPY vurdering av overfladisk blodstrøm
   • EKG

   Beskrivelse av vurderinger:

   Medisinsk historie inkludert SSc: Betydelige tidligere eller nåværende sykdommer, nåværende reseptbelagte eller reseptfrie medisiner (inkludert vitaminer og urteprodukter), og historie med allergier eller idiosynkratiske reaksjoner på legemidler bør noteres.

   Fysisk undersøkelse: En fullstendig fysisk undersøkelse vil bli utført av en lege ved Screening, 6 måneder, og ved studieslutt. Eventuelle vesentlige endringer i forsøkspersonens medisinske tilstand, fysiske undersøkelser og samtidige medisiner bør dokumenteres i løpet av studien. Enhver uønsket medisinsk erfaring skal registreres som en uønsket hendelse.

   Undersøkelse av kalsinose og digitale sår: Etterforsker vil utføre en grundig klinisk undersøkelse for å se etter kalsinotiske avleiringer ved hvert besøk. Etterforskerne vil bruke case-rapportskjemaer med bildebilder av hendene for å registrere calcinose og digitale sår ved hver evaluering. Etterforskerne vil definere digitalt sår som et område med visuelt merkbar dybde og tap av kontinuitet i epiteldekning i det volare aspektet av fingeren og distalt fra de proksimale interfalangeale leddene, som kan være blottet (aktive) eller dekket av en skorpe eller nekrotisk. vev (ubestemt). Ved hvert besøk vil statusen til hvert digitalt sår bli vurdert som "A", et nåværende aktivt digitalt sår, "H", et fullstendig helbredet sår eller "I", et sår med ubestemt status, som tidligere definert.

   Vitale tegn: Systolisk og diastolisk blodtrykk, hjertefrekvens, respirasjonsfrekvens og temperatur (°C) vil bli målt før vurderinger og etter å ha sittet i 5 minutter ved screening, baseline, 6 måneder og 12 måneder. Vitale tegn bør også vurderes ved unormale kliniske tegn og symptomer.

   Elektrokardiogram (EKG): Tolv-avlednings-EKG vil bli registrert etter minst 5 minutters hvile i halvt liggende stilling ved screening og ved slutten av studien etter 12 måneder. Opptak bør inkludere lead II som en rytmestripe og inneholde minst 5 QRS-komplekser. EKG-parametere samlet (etter minst 5 minutters hvile) inkluderer hjertefrekvens og PR-intervall, QT-intervall, QRS-varighet og eventuelle klinisk signifikante abnormiteter.

   Laboratorietester: Blod- og urinprøver for måling og evaluering av CBC, CMP og urinanalyse (UA) vil bli samlet inn ved screening, 6 måneder og ved slutten av studien, og analysert ved Stanford-laboratoriet.

   Uringraviditetstest: urin beta-HCG vil bli målt hos alle kvinner i reproduktiv alder ved alle besøk.

   Radiologisk undersøkelse av kalsinose: Pasienter vil ha vanlig røntgenbilder av hendene ved baseline og ved 1 år.

   Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ): SHAQ er et pasient selvadministrert instrument, som tidligere har blitt validert i SSc og viser meningsfulle kliniske endringer i sykdomsforløpet over tid. Den består av HAQ-DI, et selvadministrert 20-spørsmålsinstrument som vurderer en pasients nivå av funksjonsevne og fem sklerodermi visuell analog skala (VAS) målinger for å evaluere symptomer som er spesifikke for SSc.

   Cochin Hand Function Scale (CHFS): CHFS er et spørreskjema utledet fra 18 validerte spørsmål for å vurdere funksjonshemming og handikap på grunn av håndinvolvering i revmatoid artritt. Hvert svar scores på en skala fra 0 (ingen vanskelighetsgrad) til 5 (umulig å gjøre), med en maksimal poengsum på 90. En høyere poengsum indikerer verre funksjonshemming eller handikap. CHFS har blitt demonstrert som en pålitelig og gyldig vurdering av håndfunksjon på aktivitetsnivå hos personer med SSc.

   Mawdsley Calcinosis Spørreskjema: Innholdet i dette spørreskjemaet er pasientgenerert og inkluderer 17 spørsmål relatert til virkningen av kalsinose vurdert fra 0 (ingen begrensning) til 10 (verst mulig begrensning).

   The Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36): SF-36 er et av de mest brukte instrumentene for å vurdere livskvalitet hos pasienter med systemiske sykdommer. Det er et selvadministrert spørreskjema som dekker åtte områder: fysisk funksjon, fysisk rolle, kroppslig smerte, generell helse, vitalitet, sosial funksjon, emosjonell rolle og mental helse. For hvert område varierer poengsummen fra 0 (dårligere helsetilstand) til 100 (bedre helsetilstand).

   Globale vurderinger av pasient og lege: Pasienter og leger vil uavhengig vurdere alvorlighetsgraden av kalsinose på en 10 cm VAS. Begrepet "alvorlighetsgrad" vil bli brukt for å måle omfanget av sykdomsaktivitet og tilhørende funksjonshemming eller ubehag pasienten opplever i løpet av den angitte tidsperioden.

   Raynauds tilstandsscore (RCS): Etterforskerne vil måle endringer i Raynauds fenomen (RP) ved å bruke RCS, en selvevaluering av RP-aktivitet ved bruk av en 0-10 ordinær skala. RCS inkluderer den kumulative daglige frekvensen, varigheten, alvorlighetsgraden og virkningen av RP-angrep.

   Modifisert Rodnan Skin Score (mRSS): mRSS måler tetthet i huden og er summen av poeng fra 17 anatomiske overflateområder (fingre, hender, underarmer, armer, føtter, ben og lår bilateralt, og ansikt, bryst og mage enkeltvis) vurdert på en 0-3 skala (0 = normal hud; 1 = mild tykkelse; 2 = moderat tykkelse; 3 = alvorlig tykkelse med manglende evne til å klemme huden inn i en fold). Hudskåren vil være summen av de individuelle hudvurderingsskårene og varierer fra 0 (best mulig utfall) til 51 (dårligst mulig utfall).

   Hudbiopsier: Forskerne vil samle to side-ved-side hudprøver for å vurdere for vaskulære endringer på histopatologi og genuttrykksendringer etter behandling med treprostinil: en ved baseline og en ved slutten av studien. Denne delen av studien vil være valgfri for deltakende pasienter. Hudbiopsier vil bli tatt fra et standardsted på underarmen (ekstensoroverflate på underarmen ca. 10 cm proksimalt til olecranon, som er valgt for sin ensartede involvering hos pasienter med SSc). To tilstøtende 5 mm stansebiopsier (tatt i full tykkelse til subkutant fett) vil bli høstet fra stedet. Dette innebærer å velge et område for biopsi og tørke av huden med alkohol. Deretter introduseres 1-2 cc lidokain med 1:100 000 epinefrin i huden ved hjelp av en 30G nål. To punchbiopsier vil deretter bli tatt og behandlet som beskrevet i vedlegg I. Deretter skal såret sutureres med 1-2 4.0 nylonsuturer. Sår vil bli kledd med polysporin og en bandasje. Muntlige sårbehandlingsinstruksjoner vil bli gitt. Den første biopsien vil bli delt i to: halvparten vil bli hurtigfrosset i flytende nitrogen og halvparten vil bli innebygd i parafin. Den andre biopsien vil også bli todelt: den ene halvparten vil bli plassert i RNA senere, og den andre halvparten vil bli plassert i et kryorør.

   Forskningsblod: Etterforskerne vil samle serum- og perifere blodprøver for å vurdere endringer i vaskulære og SSc-assosierte biomarkører etter behandling med treprostinil. Blodprøver for vurdering av biomarkører vil bli tatt ved baseline, 3 måneder og slutten av studiebesøket. Se vedlegg for en fullstendig liste over biomarkører.

   SPY: SPY Near-Infrared Perfusion Assessment System (distribuert av LifeCell Corp., Branchburg, N.J.; produsert av Novadaq Technologies Inc., Richmond, BC, Canada) er en bildeteknologi som bruker indocyaningrønn (ICG), og tillater virkelig- tidsvisuell vurdering av overfladisk blodstrøm.

   XtremeCT II-skanning: Den siste generasjonen høyoppløselig perifer kvantitativ computertomografi (HR-pQCT) XtremeCT II-skanning er en ny teknologi med dramatisk forbedret romlig oppløsning. Den er i stand til å definere de kortikale og trabekulære overflatene til beinene på en tredimensjonal måte, og gir derfor informasjon om beinmikroarkitektur så vel som bentetthet. XtremeCT II-maskinen ved Stanford University er en av 10 i USA.

   Sikkerhet: Under studien vil den primære vurderingen av sikkerhet være endringer i vitale tegn, kliniske laboratorieparametre, EKG og utvikling av uønskede hendelser.

9. Sikkerhetsovervåking og rapportering

   Definisjoner:

   Uønsket hendelse (AE): En AE er enhver uheldig medisinsk opplevelse som oppstår for en person under en klinisk utprøving, uansett om den er relatert til studiemedisinen eller ikke. En AE kan omfatte en interkurrent sykdom, skade eller annen samtidig svekkelse av pasientens helse, samt unormale laboratoriefunn hvis det anses å ha klinisk betydning. Bivirkninger kan også omfatte forverring av et eksisterende symptom eller tilstand eller hendelser etter behandling som oppstår som et resultat av protokollpålagte prosedyrer.

   Alvorlig bivirkning (SAE): En SAE er en AE som oppstår ved enhver dose som resulterer i noen av følgende utfall:

   • Død
   • En livstruende AE
   • Innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse
   • En vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet
   • En medfødt anomali / fødselsdefekt

   I tillegg kan viktige medisinske hendelser som kanskje ikke resulterer i død, er livstruende eller krever sykehusinnleggelse, anses som alvorlige når de, basert på passende medisinsk vurdering, kan sette pasienten i fare og kreve medisinsk/kirurgisk inngrep for å forhindre ett av utfallene. nevnt ovenfor. Eksempler på slike medisinske hendelser inkluderer allergisk bronkospasme som krever intensiv behandling på legevakt eller hjemme, bloddyskrasier eller kramper som ikke resulterer i sykehusinnleggelse, eller utvikling av narkotikaavhengighet eller narkotikamisbruk. Livstruende betyr at forsøkspersonen, etter etterforskerens syn, var i umiddelbar fare for å dø av hendelsen mens den skjedde. Det betyr ikke at hendelsen, hvis den hadde skjedd i en mer alvorlig form, kan ha forårsaket døden.

   Rapporteringsansvar:

   I tilfelle en uønsket hendelse vil den første bekymringen være for pasientenes sikkerhet.

   Etterforskere er pålagt å samle inn og dokumentere alle uønskede hendelser (AE) og ikke-relaterte alvorlige bivirkninger (SAE). Alle SAE-er, uansett forventethet eller årsakssammenheng, må rapporteres til sponsoren på faks (+ 1 919-313-1297 eller annet passende nummer) innen 24 timer etter bevissthet. Et utfylt SAE-rapportskjema sammen med eventuelle relevante sykehusjournaler og obduksjonsrapporter skal fakses til legemiddelsikkerhetsavdelingen ved United Therapeutics Corporation. Et oppfølgingsskjema for SAE-rapport må sendes til Drug Safety Department ved United Therapeutics Corporation innen 48 timer etter mottak av ny/oppdatert informasjon. Etterforskeren må også umiddelbart varsle deres Investigational Review Board (IRB) eller Ethics Committee (EC) av SAE, inkludert eventuell oppfølgingsinformasjon, i samsvar med gjeldende nasjonale forskrifter og retningslinjer fastsatt av IRB eller EC. Alle dokumenter relatert til AE-er (alvorlige, ikke-seriøse, relaterte eller ikke) vil være lett tilgjengelige for gjennomgang, dersom behovet skulle oppstå.

   En AE eller SAE som oppstår under studiet må dokumenteres i forsøkspersonens kildedokumenter og på den aktuelle CRF-siden. Informasjon knyttet til AE som start- og opphørsdato og -tidspunkt, intensitet, alvor, forhold til studiemedikament og utfall skal også dokumenteres i CRF. Der det er mulig, bør bivirkningene registreres ved bruk av standard medisinsk terminologi. Hvis flere tegn eller symptomer er klart relatert til en medisinsk definert diagnose eller syndrom, bør diagnosen eller syndromet registreres på CRF-siden, ikke de enkelte tegn og symptomer.

   Alle bivirkninger bør følges til enten oppløsning (eller tilbake til normale verdier eller baseline-verdier), til de av etterforskeren vurderes å ikke lenger være klinisk signifikante, eller i minst 4 uker hvis bivirkningen strekker seg utover det siste besøket. Alle SAE som oppstår i løpet av studien vil bli fulgt inntil oppløsning, død, eller forsøkspersonen er tapt for oppfølging selv om de pågår mer enn 4 uker etter fullføring av det siste besøket. Supplerende målinger og/eller evalueringer kan være nødvendig for å undersøke fullstendig arten og/eller årsakssammenhengen til en AE eller SAE. Dette kan inkludere ytterligere laboratorietester, diagnostiske prosedyrer eller konsultasjon med annet helsepersonell. CRF-sider bør oppdateres.

10. Statistiske betraktninger

Statistisk analyse:

Beskrivende statistikk og frekvensfordelinger av alle variabler av interesse vil bli rapportert som proporsjoner (%) for kategoriske variabler og som gjennomsnitt ± standardavvik eller median (område) for kontinuerlige variabler. Baseline til 12 måneders forskjeller og 95 % konfidensintervaller vil bli beregnet for skårede utfall (røntgenresultater, MRSS, leges globale vurdering av VAS og livskvalitetsmålinger). For det primære effektendepunktet, gjennomsnittlig endring og standardavvik i kalsinosebelastning vurdert ved røntgenbilde fra baseline til 12-måneders besøk, vil etterforskerne bruke Students t-test. Gjennomsnittlig hastighet for endring av kalsinose i røntgenbilde vil bli beregnet med følgende formel: (År 1 XR score - Baseline XR score)/tid. XR-score er definert som: summen av poeng for 22 vektede områder som påvirker hver hånd: %områdedekning (0-100) X tetthet (1-3) X vekt for hvert område.

Eksempelstørrelsesberegning:

Etterforskerne vil trenge 9 parede røntgenbilder (9 pasienter) etter 1 år for å gi >80 % kraft for å oppdage en gjennomsnittlig endring i røntgenscore på 12,0 (tilsvarer en minimalt signifikant endring i score på 25 %) med en SD på 8,2 med moderat korrelasjon r=0,5 ved bruk av en tosidig test på alfa 0,05-nivå. Etterforskerne anslår en frafallsrate på 15 % basert på tidligere kliniske studier. Derfor er det totale antallet emner som trengs for å oppnå 9/0,85 emner som fullfører studien 11 emner. På grunn av den lille prøvestørrelsen, planlegger etterforskerne å bruke Wilcoxon signert rangeringstest for å analysere effektene. Dermed forventer etterforskerne å miste omtrent 10 % av kraften på grunn av bruk av en ikke-parametrisk test. Som et resultat blir prøvestørrelsen ytterligere justert til 11/0,9 = 12. Statistisk signifikans vil bli definert som p ≤ 0,05.