Veiligheid en werkzaamheid van orale treprostinil bij de behandeling van calcinose bij patiënten met systemische sclerose

1. Achtergrond:

   Calcinosis cutis is de afzetting van calcium in de huid en onderhuidse weefsels. Het is een veel voorkomende en mogelijk invaliderende manifestatie van systemische sclerose (SSc), die bijna een kwart van deze patiënten treft. Verschillende onderzoeken hebben een verband gevonden tussen calcinose en vasculaire manifestaties van SSc, waaronder digitale ulcera (DU) en acro-osteolyse. De onderzoekers bevestigden dit in een retrospectieve internationale cohortstudie in meerdere centra van 5280 patiënten met SSc waarbij DU's de sterkste voorspeller waren van calcinose in multivariate analyse (OR 3,7, 95%CI 2,6-5,3, p<0,0001).

   Treprostinil toegediend door continue subcutane infusie was effectief bij zowel de genezing als de preventie van DU bij patiënten met SSc in een open-label, single-center klinisch onderzoek met 5 (van de 12) patiënten die de medicatie konden verdragen. Een onderzoek onder 148 proefpersonen met DU toonde aan dat de toediening van oraal treprostinil tot 16 mg tweemaal daags gedurende 20 weken gepaard ging met een kleine maar statistisch onbeduidende vermindering van de netto zweerlast in vergelijking met placebo. Bovendien hebben voorlopige waarnemingen in het register Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS) gevonden dat twee patiënten met SSc-PAH en calcinose behandeld met subcutaan treprostinil voor PAH ongeveer 50% radiografische verbetering van hun calcinose-laesies ervoeren na 6 maanden van therapie.

   De onderzoekers ontwikkelden en valideerden een nieuw radiografisch scoresysteem om de ernst van calcinose die de handen van patiënten met SSc aantast te beoordelen, rekening houdend met gebiedsdekking, dichtheid en anatomische locatie. Dit scoresysteem is haalbaar en bleek een uitstekende intra- en interbeoordelaarsbetrouwbaarheid te hebben met intra-class correlatiecoëfficiënten (ICC) van .93 (.89-.97) en .89 (.86-.92), respectievelijk.

   Gezien het feit dat calcinose een frequente, slopende complicatie is van SSc geassocieerd met digitale vasculaire ischemie zonder effectieve therapieën, is een klinische proef, waarbij gebruik wordt gemaakt van nieuwe uitkomstmaten, die de veiligheid en werkzaamheid van een krachtige vasodilatator voor de behandeling van calcinose testen, gerechtvaardigd.

2. Primaire/secundaire doelstellingen:

   Ons belangrijkste doel is om een ​​open-label proof-of-concept-onderzoek uit te voeren waarbij de primaire en secundaire eindpunten elders worden ingevoerd.

3. Hypothese:

   De onderzoekers veronderstellen dat calcinose het gevolg is van microvasculair letsel en ischemische schade, en dat daarom treprostinil gunstig kan zijn bij de behandeling van calcinose bij patiënten met SSc.

4. Studie opzet:

   Deze prospectieve open-label studie zal 12 patiënten inschrijven met SSc en ten minste één calcinotische laesie van de handen die voelbaar is bij lichamelijk onderzoek en ook meetbaar op handröntgenfoto's. Elke proefpersoon ondergaat een screeningevaluatie 4 weken voordat de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart. Elke proefpersoon krijgt treprostinil 0,125 mg driemaal daags oraal, dat elke 3 tot 4 dagen wordt verhoogd met 0,125 mg driemaal daags, afhankelijk van de tolerantie. Follow-up evaluaties zullen elke 3 maanden worden uitgevoerd gedurende een periode van 12 maanden.

5. Studiepopulatie:

   De populatie voor dit onderzoek zal bestaan ​​uit volwassen SSc-patiënten met bewijs van ten minste één calcinotische laesie van de handen die voelbaar is bij lichamelijk onderzoek en ook meetbaar op handröntgenfoto's. In- en exclusiecriteria zijn elders ingevuld.

6. Beschrijving van de behandeling:

   United Therapeutics zal treprostinil voorzien van een label voor gebruik in onderzoek. De sponsor/onderzoeker van het onderzoek zorgt voor het bijhouden van volledige en nauwkeurige gegevens over de ontvangst, verstrekking en verwijdering of teruggave van alle onderzoeksgeneesmiddelen in overeenstemming met Titel 21 Code of Federal Regulations (C.F.R.), deel 312.57 en 312.62 en United Therapeutics vereisten.

   Treprostinil Treprostinil (Orenitram) is een prostacycline vasodilatator geïndiceerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (WHO Groep 1) om de inspanningscapaciteit te verbeteren. De molecuulformule is C23H34O5C4H11NO2 en het molecuulgewicht is 495,65. Orenitram is een osmotische tablet met verlengde afgifte voor orale toediening en is geformuleerd als het diolaminezout van treprostinil, een tricyclische benzindeen-analoog van prostacycline. Het is verkrijgbaar in de volgende vier sterktes: 0,125 mg (witte tablet bedrukt met UT 0,125), 0,25 mg (groene tablet bedrukt met UT 0,25), 1 mg (gele tablet bedrukt met UT 1) en 2,5 mg (roze tablet bedrukt met UT2.5). De formuleringen bevatten ook xylitol, maltodextrine, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat, celluloseacetaat, triethylcitraat, polyvinylalcohol, titaandioxide, polyethyleenglycol en talk. Daarnaast kunnen tabletten de kleurstoffen FD&C Blue 2, geel ijzeroxide en rood ijzeroxide bevatten. De afdrukinkt bevat schellakglazuur, ethanol, isopropylalcohol USP, zwart ijzeroxide, n-butylalcohol, propyleenglycol en ammoniumhydroxide.

   Werkingsmechanisme De belangrijkste farmacologische werkingen van treprostinil zijn directe vasodilatatie van pulmonale en systemische arteriële vaatbedden, remming van de bloedplaatjesaggregatie en remming van de proliferatie van gladde spiercellen.

   Opslag Treprostinil moet worden bewaard bij 25°C (77°F); excursies 15°C tot 30°C (59°F tot 86°F). Zie voor meer informatie de Investigator-brochure en de Orenitram-bijsluiter.

   Dosering en toediening Start treprostinil met 0,125 mg driemaal daags (elke 8 ± 2 uur), met dosisescalatie van nog eens 0,125 mg driemaal daags elke 3 tot 4 dagen, indien verdragen. Er zijn geen dosisveranderingen toegestaan ​​gedurende 5 dagen vóór het bezoek van maand 12. Met voedsel geven, tabletten in hun geheel doorslikken en alleen intacte tabletten gebruiken; niet verpletteren, splitsen of kauwen. De maximale dosis, dosisverhoging of titratie wordt gedaan naar goeddunken van de onderzoeker op basis van de verdraagbaarheid van de individuele proefpersoon. Patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) moeten treprostinil starten met 0,125 mg driemaal daags en elke 6 tot 8 dagen verhogen met 0,125 mg driemaal daags.[8]

   Criteria voor stopzetting van de behandeling

   De behandeling wordt stopgezet in de volgende omstandigheden:

   • Patiënten die zich willen terugtrekken uit verdere deelname
   • Patiënten met een ernstige of levensbedreigende bijwerking die naar de mening van de onderzoeker direct toe te schrijven is aan het onderzoeksgeneesmiddel
   • De patiënt week af van het protocol
   • Het gedrag van de patiënt ondermijnt waarschijnlijk de validiteit van zijn/haar resultaten
   • Patiënten die tijdens het onderzoek een positieve zwangerschapstest hebben
   • Patiënten die een aandoening ontwikkelen die naar de mening van de onderzoeker zou kunnen verergeren door verdere behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel

   Criteria voor stopzettingsregels Het onderzoek kan op elk moment worden stopgezet als, naar de mening van de onderzoeker en/of sponsor, voortzetting van het onderzoek een ernstig medisch risico voor de proefpersonen vormt. Dit omvat mogelijk, maar is niet beperkt tot, de aanwezigheid van ernstige, levensbedreigende of dodelijke bijwerkingen of bijwerkingen die onaanvaardbaar zijn qua aard, ernst of frequentie. De sponsor behoudt zich het recht voor om het onderzoek om welke reden dan ook op elk moment te beëindigen.

7. Geschatte duur: 12 maanden

8. Tijd- en evenementenschema en beschrijving van beoordelingen:

   Wat gebeurt er bij elk bezoek?

   Screeningsbezoek (1 maand voor de behandeling):

   • Geïnformeerde toestemming
   • Beoordeling van in- en uitsluitingscriteria
   • Volledige medische geschiedenis inclusief sclerodermie-diagnose
   • Beoordeling van gelijktijdige medicatie
   • Volledig lichamelijk onderzoek inclusief onderzoek van calcinose, digitale ulcera, vitale functies, lengte/gewicht en gemodificeerde Rodnan-huidscore (MRSS)
   • Elektrocardiogram (EKG)
   • Laboratoriumtesten: CBC met differentieel, uitgebreid metabolisch panel en urineonderzoek
   • Urinezwangerschapstest (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd)
   • Beoordeling van bijwerkingen

   Basislijnbezoek (0 maand):

   • Beoordeling van gelijktijdige medicatie
   • Volledig lichamelijk onderzoek met vitale functies en MRSS
   • Onderzoek van calcinose en digitale zweren
   • Laboratoriumtesten: CBC met differentieel, uitgebreid metabolisch panel en urineonderzoek
   • Urinezwangerschapstest (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd)
   • Vragenlijsten: SHAQ, Cochin hand functionele schaal, SF-36 beoordeling van de gezondheidsstatus, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Physician/Patient Global Assessment van de ernst van calcinose en Raynaud's Condition Score.
   • Beoordeling van bijwerkingen
   • Afgifte/retourneren van studiemedicatie
   • Radiologische beoordeling van calcinose
   • Biopsie van de huid
   • Bloed voor biomarkeranalyses
   • SPY-beoordeling van oppervlakkige doorbloeding
   • XtremeCT II-scan

   Bij 3 maanden bezoek:

   • Beoordeling van gelijktijdige medicatie
   • Onderzoek van calcinose en digitale zweren
   • Urinezwangerschapstest (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd)
   • Vragenlijsten: SHAQ, Cochin hand functionele schaal, SF-36 beoordeling van de gezondheidsstatus, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Physician/Patient Global Assessment van de ernst van calcinose en Raynaud's Condition Score.
   • Bloed voor biomarkeranalyses
   • Beoordeling van bijwerkingen
   • Afgifte/retourneren van studiemedicatie

   Bij 6 maanden bezoek:

   • Beoordeling van gelijktijdige medicatie
   • Onderzoek van calcinose en digitale zweren
   • Volledig lichamelijk onderzoek met vitale functies en MRSS
   • Laboratoriumtesten: CBC met differentieel, uitgebreid metabolisch panel en urineonderzoek
   • Urinezwangerschapstest (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd)
   • Vragenlijsten: SHAQ, Cochin hand functionele schaal, SF-36 beoordeling van de gezondheidsstatus, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Physician/Patient Global Assessment van de ernst van calcinose en Raynaud's Condition Score.
   • Beoordeling van bijwerkingen
   • Afgifte/retourneren van studiemedicatie

   Bij 9 maanden bezoek:

   • Beoordeling van gelijktijdige medicatie
   • Onderzoek van calcinose en digitale zweren
   • Urinezwangerschapstest (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd)
   • Vragenlijsten: SHAQ, Cochin hand functionele schaal, SF-36 beoordeling van de gezondheidsstatus, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Physician/Patient Global Assessment van de ernst van calcinose en Raynaud's Condition Score.
   • Beoordeling van bijwerkingen
   • Afgifte/retourneren van studiemedicatie

   Bij 12 maanden bezoek:

   • Beoordeling van gelijktijdige medicatie
   • Onderzoek van calcinose en digitale zweren
   • Urinezwangerschapstest (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd)
   • Vragenlijsten: SHAQ, Cochin hand functionele schaal, SF-36 beoordeling van de gezondheidsstatus, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Physician/Patient Global Assessment van de ernst van calcinose en Raynaud's Condition Score.
   • Beoordeling van bijwerkingen
   • Afgifte/retourneren van studiemedicatie
   • Volledig lichamelijk onderzoek met vitale functies en MRSS
   • Laboratoriumtesten: CBC met differentieel, uitgebreid metabolisch panel en urineonderzoek
   • Radiologische beoordeling van calcinose
   • Biopsie van de huid
   • Bloed voor biomarkeranalyses
   • SPY-beoordeling van oppervlakkige doorbloeding
   • ECG

   Beschrijving van beoordelingen:

   Medische geschiedenis inclusief SSc: Significante vroegere of huidige ziekten, huidige voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen (inclusief vitamines en kruidenproducten), en geschiedenis van allergieën of idiosyncratische reacties op medicijnen moeten worden genoteerd.

   Lichamelijk onderzoek: Een volledig lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd door een arts tijdens de screening, 6 maanden en aan het einde van de studie. Alle significante veranderingen in de medische toestand, het lichamelijk onderzoek en de gelijktijdige medicatie van de proefpersoon moeten in de loop van het onderzoek worden gedocumenteerd. Elke ongewenste medische ervaring moet worden geregistreerd als een bijwerking.

   Onderzoek van calcinose en digitale zweren: de onderzoeker zal bij elk bezoek een grondig klinisch onderzoek uitvoeren op zoek naar calcinotische afzettingen. De onderzoekers zullen bij elke evaluatie casusrapportformulieren gebruiken met foto's van de handen om calcinose en digitale ulcera vast te leggen. De onderzoekers zullen een digitale zweer definiëren als een gebied met visueel waarneembare diepte en een verlies van continuïteit van epitheliale bedekking in het volaire aspect van de vinger en distaal van de proximale interfalangeale gewrichten, dat ontbloot (actief) kan zijn of bedekt kan zijn met een korstje of necrotisch weefsel. weefsel (onbepaald). Bij elk bezoek wordt de status van elke digitale zweer beoordeeld als "A", een huidige actieve digitale zweer, "H", een volledig genezen zweer, of "I", een zweer met onbepaalde status, zoals eerder gedefinieerd.

   Vitale functies: systolische en diastolische bloeddruk, hartslag, ademhalingsfrequentie en temperatuur (°C) worden gemeten voorafgaand aan beoordelingen en na 5 minuten zitten bij screening, baseline, 6 maanden en 12 maanden. Vitale functies moeten ook worden beoordeeld in het geval van abnormale klinische tekenen en symptomen.

   Elektrocardiogram (ECG): Twaalfafleidingen ECG's worden opgenomen na ten minste 5 minuten rust in de half liggende positie bij screening en aan het einde van het onderzoek na 12 maanden. Opnamen moeten afleiding II als ritmestrook bevatten en ten minste 5 QRS-complexen bevatten. De verzamelde ECG-parameters (na minstens 5 minuten rust) omvatten hartslag, en PR-interval, QT-interval, QRS-duur en eventuele klinisch significante afwijkingen.

   Laboratoriumtests: Bloed- en urinemonsters voor de meting en evaluatie van CBC, CMP en urineanalyse (UA) zullen worden verzameld bij de screening, 6 maanden en aan het einde van het onderzoek, en worden geanalyseerd in het Stanford-laboratorium.

   Urine-zwangerschapstest: beta-HCG in de urine wordt bij alle bezoeken gemeten bij alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

   Radiologisch onderzoek van calcinose: patiënten zullen duidelijke röntgenfoto's van de handen hebben bij aanvang en na 1 jaar.

   Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ): De SHAQ is een instrument dat door de patiënt zelf wordt toegediend, dat eerder is gevalideerd in SSc en significante klinische veranderingen in het verloop van de ziekte in de loop van de tijd aantoont. Het bestaat uit de HAQ-DI, een zelf in te vullen instrument met 20 vragen dat het niveau van functionele bekwaamheid van een patiënt beoordeelt en vijf scleroderma visuele analoge schaal (VAS) metingen om symptomen te evalueren die specifiek zijn voor SSc.

   Cochin Hand Function Scale (CHFS): CHFS is een vragenlijst die is afgeleid van 18 gevalideerde vragen om functionele beperkingen en handicaps als gevolg van handbetrokkenheid bij reumatoïde artritis te beoordelen. Elk antwoord wordt gescoord op een schaal van 0 (geen moeilijkheid) tot 5 (onmogelijk om te doen), met een maximale score van 90. Een hogere score duidt op een slechtere handicap of handicap. De CHFS is aangetoond als een betrouwbare en geldige beoordeling van de handfunctie op activiteitenniveau bij personen met SSc.

   Mawdsley Calcinose Vragenlijst: De inhoud van deze vragenlijst is door de patiënt gegenereerd en bevat 17 vragen met betrekking tot de impact van calcinose, beoordeeld van 0 (geen beperking) tot 10 (ergste beperking mogelijk).

   The Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36): De SF-36 is een van de meest gebruikte instrumenten om de kwaliteit van leven van patiënten met systemische ziekten te beoordelen. Het is een zelf in te vullen vragenlijst die acht gebieden bestrijkt: fysiek functioneren, fysieke rol, lichamelijke pijn, algemene gezondheid, vitaliteit, sociaal functioneren, emotionele rol en geestelijke gezondheid. Voor elk gebied varieert de score van 0 (slechtere gezondheidstoestand) tot 100 (betere gezondheidstoestand).

   Algemene beoordelingen van patiënt en arts: Patiënten en artsen zullen elk onafhankelijk de ernst van calcinose beoordelen op een VAS van 10 cm. De term "ernst" zal worden gebruikt om de mate van ziekteactiviteit en de bijbehorende handicap of ongemak te meten die de patiënt ervaart gedurende de aangegeven tijdsperiode.

   Raynaud's Condition Score (RCS): De onderzoekers zullen veranderingen in het fenomeen van Raynaud (RP) meten met behulp van de RCS, een zelfbeoordeling van RP-activiteit met behulp van een ordinale schaal van 0-10. De RCS bevat de cumulatieve dagelijkse frequentie, duur, ernst en impact van RP-aanvallen.

   Modified Rodnan Skin Score (mRSS): De mRSS meet de strakheid van de huid en is de som van scores van 17 anatomische oppervlaktegebieden (vingers, handen, onderarmen, armen, voeten, benen en dijen bilateraal, en gezicht, borst en buik afzonderlijk) beoordeeld op een schaal van 0-3 (0=normale huid; 1=lichte dikte; 2=matige dikte; 3=ernstige dikte met onvermogen om de huid in een plooi te knijpen). De huidscore is de som van de individuele huidbeoordelingsscores en varieert van 0 (best mogelijke resultaat) tot 51 (slechtst mogelijke resultaat).

   Huidbiopten: De onderzoekers zullen twee huidmonsters naast elkaar verzamelen om te beoordelen op vasculaire veranderingen in histopathologie en veranderingen in genexpressie na behandeling met treprostinil: één bij aanvang en één aan het einde van het onderzoek. Dit deel van het onderzoek is optioneel voor deelnemende patiënten. Huidbiopten zullen worden verkregen van een standaardplaats op de onderarm (extensoroppervlak van de onderarm ongeveer 10 cm proximaal van het olecranon, gekozen vanwege zijn uniforme betrokkenheid bij patiënten met SSc). Twee naast elkaar liggende 5 mm ponsbiopten (van volledige dikte tot onderhuids vet genomen) zullen van de locatie worden geoogst. Dit omvat het selecteren van een gebied voor biopsie en het afvegen van de huid met alcohol. Vervolgens wordt met een 30G-naald 1-2 cc lidocaïne met 1:100.000 epinefrine in de huid gebracht. Vervolgens worden twee ponsbiopten genomen en verwerkt zoals beschreven in bijlage I. Vervolgens wordt de wond gehecht met 1-2 4.0 nylon hechtingen. Wonden worden verbonden met polysporine en een verband. Er worden mondelinge wondverzorgingsinstructies gegeven. De eerste biopsie wordt in tweeën gedeeld: de ene helft wordt snel ingevroren in vloeibare stikstof en de andere helft wordt ingebed in paraffine. De tweede biopsie wordt ook in tweeën gedeeld: de ene helft wordt later in RNA geplaatst en de andere helft in een cryobuis.

   Onderzoeksbloed: De onderzoekers zullen serum- en perifere bloedmonsters nemen om veranderingen in vasculaire en SSc-geassocieerde biomarkers na behandeling met treprostinil te beoordelen. Bloedmonsters voor de beoordeling van biomarkers zullen worden afgenomen bij baseline, 3 maanden en aan het einde van het studiebezoek. Zie bijlage voor een volledige lijst van biomarkers.

   SPY: Het SPY Near-Infrared Perfusion Assessment System (gedistribueerd door LifeCell Corp., Branchburg, N.J.; vervaardigd door Novadaq Technologies Inc., Richmond, BC, Canada) is een beeldvormingstechnologie die gebruikmaakt van indocyaninegroen (ICG) en real- tijd visuele beoordeling van oppervlakkige bloedstroom.

   XtremeCT II-scan: de nieuwste generatie hoge-resolutie perifere kwantitatieve computertomografie (HR-pQCT) XtremeCT II-scan is een nieuwe technologie met een sterk verbeterde ruimtelijke resolutie. Het is in staat om de corticale en trabeculaire oppervlakken van de botten op een driedimensionale manier te definiëren en geeft daarom informatie over zowel de botmicroarchitectuur als de botdichtheid. De XtremeCT II-machine aan Stanford University is een van de 10 in de Verenigde Staten.

   Veiligheid: tijdens het onderzoek zal de primaire beoordeling van de veiligheid veranderingen in vitale functies, klinische laboratoriumparameters, ECG en de ontwikkeling van bijwerkingen zijn.

9. Veiligheidsbewaking en rapportage

   Definities:

   Bijwerking (AE): Een AE is elke ongewenste medische ervaring die een proefpersoon overkomt tijdens een klinische proef, ongeacht of deze al dan niet verband houdt met het onderzoeksgeneesmiddel. Een AE kan bestaan ​​uit een bijkomende ziekte, verwonding of enige andere bijkomende verslechtering van de gezondheid van de proefpersoon, evenals abnormale laboratoriumbevindingen indien deze van klinische betekenis worden geacht. Bijwerkingen kunnen ook een verergering van een bestaand symptoom of een bestaande aandoening zijn, of gebeurtenissen na de behandeling die optreden als gevolg van door het protocol voorgeschreven procedures.

   Severe Adverse Event (SAE): Een SAE is een AE die optreedt bij elke dosis die resulteert in een van de volgende uitkomsten:

   • Dood
   • Een levensbedreigende AE
   • Intramurale ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname
   • Een aanhoudende of significante handicap/onbekwaamheid
   • Een aangeboren afwijking/geboorteafwijking

   Bovendien kunnen belangrijke medische gebeurtenissen die niet tot de dood leiden, niet levensbedreigend zijn of ziekenhuisopname vereisen, als ernstig worden beschouwd wanneer ze, op basis van een passend medisch oordeel, de patiënt in gevaar kunnen brengen en medische/chirurgische interventie vereisen om een ​​van de gevolgen te voorkomen. hierboven genoemd. Voorbeelden van dergelijke medische gebeurtenissen zijn onder meer allergische bronchospasmen die een intensieve behandeling op de spoedeisende hulp of thuis vereisen, bloeddyscrasieën of convulsies die niet leiden tot ziekenhuisopname, of de ontwikkeling van drugsverslaving of drugsmisbruik. Levensbedreigend betekent dat de proefpersoon, naar de mening van de onderzoeker, onmiddellijk het risico liep te overlijden door de gebeurtenis toen deze zich voordeed. Het betekent niet dat de gebeurtenis, als deze in een ernstigere vorm had plaatsgevonden, de dood zou hebben veroorzaakt.

   Rapportageverantwoordelijkheden:

   In het geval van een bijwerking zal de eerste zorg de veiligheid van de patiënten zijn.

   Onderzoekers zijn verplicht om alle ongewenste voorvallen (AE's) en niet-gerelateerde ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) te verzamelen en te documenteren. Alle SAE's, ongeacht de verwachting of oorzakelijkheid, moeten binnen 24 uur na bekendheid per fax (+ 1 919-313-1297 of een ander geschikt nummer) aan de sponsor worden gemeld. Een ingevuld SAE-rapportformulier samen met alle relevante ziekenhuisdossiers en autopsierapporten moeten worden gefaxt naar de afdeling Drug Safety van United Therapeutics Corporation. Een follow-up SAE-rapportformulier moet binnen 48 uur na ontvangst van nieuwe / bijgewerkte informatie worden doorgestuurd naar de afdeling Drug Safety van United Therapeutics Corporation. De onderzoeker moet ook onmiddellijk zijn Investigational Review Board (IRB) of Ethics Committee (EC) van de SAE op de hoogte stellen, inclusief alle vervolginformatie, in overeenstemming met de toepasselijke nationale regelgeving en richtlijnen die zijn uitgevaardigd door de IRB of EC. Alle documenten met betrekking tot AE's (ernstig, niet-ernstig, gerelateerd of niet) zijn direct beschikbaar voor beoordeling, mocht dat nodig zijn.

   Een AE of SAE die tijdens het onderzoek optreedt, moet worden gedocumenteerd in de brondocumenten van de proefpersoon en op de juiste CRF-pagina. Informatie met betrekking tot de AE, zoals aanvangs- en stopdatum en -tijden, intensiteit, ernst, relatie met het onderzoeksgeneesmiddel en resultaat moet ook worden gedocumenteerd in het CRF. Waar mogelijk moeten bijwerkingen worden geregistreerd met behulp van standaard medische terminologie. Als meerdere tekenen of symptomen duidelijk verband houden met een medisch gedefinieerde diagnose of syndroom, moet de diagnose of het syndroom worden vastgelegd op de CRF-pagina, niet de individuele tekenen en symptomen.

   Alle bijwerkingen moeten worden gevolgd totdat ze verdwenen zijn (of terugkeren naar normale waarden of uitgangswaarden), totdat ze door de onderzoeker worden beoordeeld als niet langer klinisch significant, of gedurende ten minste 4 weken als de bijwerkingen langer duren dan het laatste bezoek. Alle SAE's die tijdens het onderzoek optreden, zullen worden gevolgd tot ze zijn opgelost, overlijden of tot de patiënt niet meer kan worden gevolgd, zelfs als ze meer dan 4 weken na voltooiing van het laatste bezoek aanhouden. Aanvullende metingen en/of evaluaties kunnen nodig zijn om de aard en/of causaliteit van een AE of SAE volledig te onderzoeken. Dit kan aanvullende laboratoriumtests, diagnostische procedures of overleg met andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg zijn. CRF-pagina's moeten worden bijgewerkt.

10. Statistische overwegingen

Statistische analyse:

Beschrijvende statistieken en frequentieverdelingen van alle van belang zijnde variabelen worden gerapporteerd als verhoudingen (%) voor categorische variabelen en als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan (bereik) voor continue variabelen. Basislijn tot 12 maanden verschillen en 95% betrouwbaarheidsintervallen worden berekend voor gescoorde uitkomsten (röntgenscore, MRSS, globale beoordeling door arts door VAS en metingen van kwaliteit van leven). Voor het primaire werkzaamheidseindpunt, gemiddelde verandering en standaarddeviatie in calcinosebelasting beoordeeld door middel van röntgenfoto's vanaf baseline tot bezoek na 12 maanden, zullen de onderzoekers Student's t-test gebruiken. De gemiddelde veranderingssnelheid van calcinose in röntgenfoto's wordt berekend met de volgende formule: (X-score jaar 1 - Baseline XR-score)/tijd. XR-score wordt gedefinieerd als: som van scores voor 22 gewogen gebieden die elke hand beïnvloeden: % gebiedsdekking (0-100) X dichtheid (1-3) X gewicht voor elk gebied.

Berekening van de steekproefomvang:

De onderzoekers hebben na 1 jaar 9 gepaarde röntgenfoto's (9 patiënten) nodig om >80% vermogen te leveren om een ​​gemiddelde verandering in de röntgenscore van 12,0 te detecteren (equivalent aan een minimaal significante verandering in de score van 25%) met een SD van 8,2 met matige correlatie r=0,5 met behulp van een tweezijdige test op alfa 0,05-niveau. De onderzoekers schatten een uitvalpercentage van 15% op basis van eerdere klinische onderzoeken. Het totale aantal proefpersonen dat nodig is om 9/0,85 proefpersonen te verkrijgen die het onderzoek voltooien, is dus 11 proefpersonen. Vanwege de kleine steekproefomvang zijn de onderzoekers ook van plan om de door Wilcoxon ondertekende rangtest te gebruiken om de effecten te analyseren. De onderzoekers verwachten dus ongeveer 10% van het vermogen te verliezen door het gebruik van een niet-parametrische test. Hierdoor wordt de steekproefomvang verder aangepast naar 11/0,9 = 12. Statistische significantie wordt gedefinieerd als p ≤ 0,05.