Bezpieczeństwo i skuteczność doustnego treprostinilu w leczeniu wapnicy u pacjentów z twardziną układową

1. Tło:

   Calcinosis cutis to odkładanie się wapnia w skórze i tkankach podskórnych. Jest to powszechna i potencjalnie wyniszczająca manifestacja twardziny układowej (SSc), dotykająca prawie jedną czwartą tych pacjentów. W kilku badaniach wykazano związek między kalcynozą a objawami naczyniowymi SSc, w tym owrzodzeniami palców (DU) i akroosteolizą. Badacze potwierdzili to w retrospektywnym wieloośrodkowym międzynarodowym badaniu kohortowym obejmującym 5280 pacjentów z SSc, gdzie DU były najsilniejszym predyktorem wapnicy w analizie wieloczynnikowej (OR 3,7, 95% CI 2,6-5,3, p<0,0001).

   Treprostinil podawany w ciągłym wlewie podskórnym był skuteczny zarówno w leczeniu, jak i zapobieganiu DU u pacjentów z SSc w otwartym, jednoośrodkowym badaniu klinicznym z udziałem 5 (z 12) pacjentów, którzy byli w stanie tolerować lek. Badanie z udziałem 148 osób z DU wykazało, że doustne podawanie treprostinilu w dawce do 16 mg dwa razy dziennie przez 20 tygodni wiązało się z niewielkim, ale statystycznie nieistotnym zmniejszeniem obciążenia netto wrzodami w porównaniu z placebo. Dodatkowo, wstępne obserwacje w rejestrze Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS) wykazały, że u dwóch pacjentów z SSc-PAH i wapnicą, leczonych podskórnie treprostinilem z powodu PAH, po 6 miesiącach terapia.

   Badacze opracowali i zweryfikowali nowy radiograficzny system punktacji do oceny ciężkości wapnicy dotykającej ręce pacjentów z SSc, który uwzględnia pokrycie obszaru, gęstość i położenie anatomiczne. Ten system punktacji jest wykonalny i okazał się mieć doskonałą rzetelność wewnątrz- i międzyosobową ze współczynnikami korelacji wewnątrzklasowej (ICC) wynoszącymi 0,93 (0,89-0,97) i 0,89 (0,86-0,92), odpowiednio.

   Biorąc pod uwagę, że wapnica jest częstym, wyniszczającym powikłaniem SSc związanym z niedokrwieniem naczyń palców, przy braku skutecznych terapii, uzasadnione jest badanie kliniczne z wykorzystaniem nowych wskaźników wyników, testujące bezpieczeństwo i skuteczność silnego środka rozszerzającego naczynia krwionośne w leczeniu wapnicy.

2. Cele główne/drugorzędne:

   Naszym głównym celem jest przeprowadzenie otwartego badania potwierdzającego słuszność koncepcji z pierwszorzędowymi i drugorzędowymi punktami końcowymi wprowadzonymi gdzie indziej.

3. Hipoteza:

   Badacze stawiają hipotezę, że wapnica jest wynikiem uszkodzenia mikrokrążenia i uszkodzenia niedokrwiennego, a zatem treprostinil może być korzystny w leczeniu wapnicy u pacjentów z SSc.

4. Projekt badania:

   Do tego prospektywnego, otwartego badania zostanie włączonych 12 pacjentów z SSc i co najmniej jedną zmianą zwapniającą rąk, która jest wyczuwalna w badaniu fizykalnym, a także mierzalna na radiogramach dłoni. Każdy pacjent zostanie poddany ocenie przesiewowej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Każdy osobnik otrzyma doustnie treprostinil w dawce 0,125 mg TID, którą będzie zwiększać o 0,125 mg TID co 3 do 4 dni, zgodnie z tolerancją. Oceny uzupełniające będą przeprowadzane co 3 miesiące przez okres 12 miesięcy.

5. Badana populacja:

   Populacja do tego badania będzie składać się z dorosłych pacjentów z SSc, u których stwierdzono co najmniej jedną zmianę kalcynotyczną rąk, która jest wyczuwalna podczas badania fizykalnego i możliwa do zmierzenia na radiogramach dłoni. Kryteria włączenia i wyłączenia zostały wprowadzone w innym miejscu.

6. Opis zabiegu:

   Firma United Therapeutics dostarczy oznakowany treprostinil do użytku badawczego. Sponsor/Badacz badania zapewni prowadzenie kompletnej i dokładnej dokumentacji odbioru, wydawania i usuwania lub zwrotu całego badanego leku zgodnie z tytułem 21 Kodeksu przepisów federalnych (C.F.R.), część 312.57 i 312.62 oraz wymagania United Therapeutics.

   Treprostinil Treprostinil (Orenitram) to prostacyklina rozszerzająca naczynia krwionośne wskazana w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (grupa 1 WHO) w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Wzór cząsteczkowy to C23H34O5C4H11NO2, a jego masa cząsteczkowa wynosi 495,65. Orenitram to tabletka osmotyczna o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego, w postaci soli diolaminowej treprostinilu, tricyklicznego benzyndenowego analogu prostacykliny. Jest dostępny w następujących czterech mocach: 0,125 mg (biała tabletka z nadrukiem UT 0,125), 0,25 mg (zielona tabletka z nadrukiem UT 0,25), 1 mg (żółta tabletka z nadrukiem UT 1) i 2,5 mg (różowa tabletka z nadrukiem UT 1) UT 2.5). Preparaty zawierają również ksylitol, maltodekstrynę, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu, octan celulozy, cytrynian trietylu, alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu, glikol polietylenowy i talk. Ponadto tabletki mogą zawierać barwniki FD&C Blue 2, żółty tlenek żelaza i czerwony tlenek żelaza. Tusz do nadruku zawiera szelak, etanol, alkohol izopropylowy USP, czerń żelaza, alkohol n-butylowy, glikol propylenowy i wodorotlenek amonu.

   Mechanizm działania Główne działania farmakologiczne treprostynilu to bezpośrednie rozszerzenie naczyń tętniczych płuc i naczyń systemowych, hamowanie agregacji płytek krwi i hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich.

   Przechowywanie Treprostinil należy przechowywać w temperaturze 25°C (77°F); wycieczki 15°C do 30°C (59°F do 86°F). Więcej informacji znajduje się w ulotce dla badacza i ulotce dołączonej do opakowania leku Orenitram.

   Dawkowanie i sposób podawania Rozpocznij podawanie treprostinilu od 0,125 mg TID (co 8 ± 2 h), zwiększając dawkę o dodatkowe 0,125 mg TID co 3–4 dni, w miarę tolerancji. Żadne zmiany dawki nie będą dozwolone przez 5 dni przed wizytą w 12 miesiącu. Podawaj z jedzeniem, połykaj tabletki w całości i używaj tylko nienaruszonych tabletek; nie miażdżyć, nie dzielić ani nie żuć. Maksymalna dawka, eskalacja dawki lub miareczkowanie zostaną ustalone według uznania Badacza w oparciu o indywidualną tolerancję pacjenta. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) powinni rozpoczynać leczenie treprostinilem od 0,125 mg trzy razy na dobę i zwiększać dawkę o 0,125 mg trzy razy na dobę co 6 do 8 dni.

   Kryteria przerwania leczenia

   Leczenie zostanie przerwane w następujących okolicznościach:

   • Pacjenci, którzy chcą zrezygnować z dalszego udziału
   • Pacjenci z poważnym lub zagrażającym życiu zdarzeniem niepożądanym, które zdaniem badacza można bezpośrednio przypisać badanemu lekowi
   • Pacjent odstąpił od protokołu
   • Zachowanie pacjenta może podważyć ważność jego wyników
   • Pacjentki, które w trakcie badania uzyskały pozytywny wynik testu ciążowego
   • Pacjenci, u których rozwinął się jakikolwiek stan, który w opinii badacza mógłby ulec pogorszeniu w wyniku dalszego leczenia badanym lekiem

   Kryteria zasad przerwania Badania można przerwać w dowolnym momencie, jeśli w opinii Badacza i/lub Sponsora kontynuacja badania stanowi poważne zagrożenie medyczne dla uczestników. Może to obejmować między innymi występowanie poważnych, zagrażających życiu lub śmiertelnych zdarzeń niepożądanych lub zdarzeń niepożądanych, których charakter, nasilenie lub częstotliwość są niedopuszczalne. Sponsor zastrzega sobie prawo do przerwania badania z dowolnego powodu w dowolnym momencie.

7. Szacowany czas trwania: 12 miesięcy

8. Harmonogram godzinowy i wydarzeń oraz opis ocen:

   Co będzie się działo podczas każdej wizyty?

   Wizyta przesiewowa (1 miesiąc przed zabiegiem):

   • Świadoma zgoda
   • Przegląd kryteriów włączenia i wyłączenia
   • Pełna historia medyczna, w tym diagnoza twardziny skóry
   • Przegląd jednocześnie stosowanych leków
   • Pełne badanie fizykalne, w tym badanie wapnicy, owrzodzeń palców, parametrów życiowych, wzrostu/wagi oraz zmodyfikowanej oceny skóry Rodnana (MRSS)
   • Elektrokardiogram (EKG)
   • Badania laboratoryjne: CBC z różnicowaniem, kompleksowy panel metaboliczny i badanie moczu
   • Test ciążowy z moczu (tylko kobiety w wieku rozrodczym)
   • Przegląd zdarzeń niepożądanych

   Wizyta wyjściowa (miesiąc 0):

   • Przegląd jednocześnie stosowanych leków
   • Pełne badanie fizykalne z objawami życiowymi i MRSS
   • Badanie wapnicy i owrzodzeń palców
   • Badania laboratoryjne: CBC z różnicowaniem, kompleksowy panel metaboliczny i badanie moczu
   • Test ciążowy z moczu (tylko kobiety w wieku rozrodczym)
   • Kwestionariusze: SHAQ, skala czynnościowa ręki Cochina, ocena stanu zdrowia SF-36, kwestionariusz Mawdsley Calcinosis, ogólna ocena ciężkości kalcynozy przez lekarza/pacjenta oraz ocena stanu Raynauda.
   • Przegląd zdarzeń niepożądanych
   • Wydawanie/zwrot badanego leku
   • Radiologiczna ocena wapnicy
   • Biopsja skóry
   • Krew do analiz biomarkerów
   • SPY ocena powierzchownego przepływu krwi
   • Skanowanie XtremeCT II

   Wizyta w wieku 3 miesięcy:

   • Przegląd jednocześnie stosowanych leków
   • Badanie wapnicy i owrzodzeń palców
   • Test ciążowy z moczu (tylko kobiety w wieku rozrodczym)
   • Kwestionariusze: SHAQ, skala czynnościowa ręki Cochina, ocena stanu zdrowia SF-36, kwestionariusz Mawdsley Calcinosis, ogólna ocena ciężkości kalcynozy przez lekarza/pacjenta oraz ocena stanu Raynauda.
   • Krew do analiz biomarkerów
   • Przegląd zdarzeń niepożądanych
   • Wydawanie/zwrot badanego leku

   Wizyta w wieku 6 miesięcy:

   • Przegląd jednocześnie stosowanych leków
   • Badanie wapnicy i owrzodzeń palców
   • Pełne badanie fizykalne z objawami życiowymi i MRSS
   • Badania laboratoryjne: CBC z różnicowaniem, kompleksowy panel metaboliczny i badanie moczu
   • Test ciążowy z moczu (tylko kobiety w wieku rozrodczym)
   • Kwestionariusze: SHAQ, skala czynnościowa ręki Cochina, ocena stanu zdrowia SF-36, kwestionariusz Mawdsley Calcinosis, ogólna ocena ciężkości kalcynozy przez lekarza/pacjenta oraz ocena stanu Raynauda.
   • Przegląd zdarzeń niepożądanych
   • Wydawanie/zwrot badanego leku

   Wizyta w wieku 9 miesięcy:

   • Przegląd jednocześnie stosowanych leków
   • Badanie wapnicy i owrzodzeń palców
   • Test ciążowy z moczu (tylko kobiety w wieku rozrodczym)
   • Kwestionariusze: SHAQ, skala czynnościowa ręki Cochina, ocena stanu zdrowia SF-36, kwestionariusz Mawdsley Calcinosis, ogólna ocena ciężkości kalcynozy przez lekarza/pacjenta oraz ocena stanu Raynauda.
   • Przegląd zdarzeń niepożądanych
   • Wydawanie/zwrot badanego leku

   Wizyta w wieku 12 miesięcy:

   • Przegląd jednocześnie stosowanych leków
   • Badanie wapnicy i owrzodzeń palców
   • Test ciążowy z moczu (tylko kobiety w wieku rozrodczym)
   • Kwestionariusze: SHAQ, skala czynnościowa ręki Cochina, ocena stanu zdrowia SF-36, kwestionariusz Mawdsley Calcinosis, ogólna ocena ciężkości kalcynozy przez lekarza/pacjenta oraz ocena stanu Raynauda.
   • Przegląd zdarzeń niepożądanych
   • Wydawanie/zwrot badanego leku
   • Pełne badanie fizykalne z objawami życiowymi i MRSS
   • Badania laboratoryjne: CBC z różnicowaniem, kompleksowy panel metaboliczny i badanie moczu
   • Radiologiczna ocena wapnicy
   • Biopsja skóry
   • Krew do analiz biomarkerów
   • SPY ocena powierzchownego przepływu krwi
   • EKG

   Opis ocen:

   Historia medyczna, w tym SSc: Należy odnotować znaczące przebyte lub obecne choroby, aktualne leki na receptę lub bez recepty (w tym witaminy i produkty ziołowe) oraz historię alergii lub idiosynkratycznych reakcji na leki.

   Badanie fizykalne: Pełne badanie fizykalne zostanie przeprowadzone przez lekarza podczas badania przesiewowego, 6 miesięcy i na koniec badania. Wszelkie istotne zmiany stanu zdrowia uczestnika, badania fizykalnego i towarzyszących leków powinny być dokumentowane przez cały czas trwania badania. Każde niepomyślne doświadczenie medyczne należy odnotować jako zdarzenie niepożądane.

   Badanie zwapnień i owrzodzeń palców: Podczas każdej wizyty badacz przeprowadzi dokładne badanie kliniczne w poszukiwaniu złogów zwapnień. Podczas każdej oceny badacze wykorzystają formularze opisów przypadków ze zdjęciami dłoni w celu odnotowania wapnicy i owrzodzeń palców. Badacze zdefiniują owrzodzenie palców jako obszar o dostrzegalnej wizualnie głębokości i utracie ciągłości pokrycia nabłonkowego w dłoniowej części palca i dystalnie od bliższych stawów międzypaliczkowych, który może być obnażony (aktywny) lub pokryty strupem lub martwicą tkanka (nieokreślona). Podczas każdej wizyty stan każdego owrzodzenia na palcach będzie oceniany jako „A”, obecnie aktywne owrzodzenie na palcach, „H”, całkowicie wyleczone owrzodzenie lub „I”, owrzodzenie o nieokreślonym statusie, zgodnie z wcześniejszą definicją.

   Oznaki życiowe: Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, częstość akcji serca, częstość oddechów i temperatura (°C) będą mierzone przed oceną i po 5 minutach siedzenia podczas badania przesiewowego, linii bazowej, 6 miesięcy i 12 miesięcy. Parametry życiowe należy również ocenić w przypadku nieprawidłowych objawów klinicznych.

   Elektrokardiogram (EKG): Dwanaście odprowadzeń EKG zostanie zarejestrowane po co najmniej 5 minutach odpoczynku w pozycji półleżącej podczas badania przesiewowego i na koniec badania po 12 miesiącach. Nagrania powinny zawierać odprowadzenie II jako pasek rytmu i zawierać co najmniej 5 zespołów QRS. Zebrane parametry EKG (po co najmniej 5 minutach odpoczynku) obejmują tętno, odstęp PR, odstęp QT, czas trwania zespołu QRS oraz wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości.

   Badania laboratoryjne: Próbki krwi i moczu do pomiaru i oceny CBC, CMP i analizy moczu (UA) zostaną pobrane podczas badania przesiewowego, 6 miesięcy i na koniec badania, a następnie przeanalizowane w laboratorium Stanforda.

   Test ciążowy z moczu: beta-HCG w moczu zostanie zmierzony u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym podczas wszystkich wizyt.

   Badanie radiologiczne wapnicy: pacjenci będą mieli zwykłe zdjęcia rentgenowskie rąk na początku badania i po 1 roku.

   Kwestionariusz oceny stanu zdrowia twardziny skóry (SHAQ): SHAQ jest narzędziem do samodzielnego stosowania przez pacjenta, które zostało wcześniej zwalidowane w SSc i wykazuje znaczące zmiany kliniczne w przebiegu choroby w czasie. Składa się z kwestionariusza HAQ-DI, narzędzia składającego się z 20 pytań do samodzielnego wykonania, które ocenia poziom sprawności funkcjonalnej pacjenta oraz pięciu pomiarów wizualnej skali analogowej (VAS) twardziny skóry w celu oceny objawów specyficznych dla SSc.

   Skala funkcji ręki Cochina (CHFS): CHFS to kwestionariusz oparty na 18 zatwierdzonych pytaniach służący do oceny niepełnosprawności funkcjonalnej i upośledzenia spowodowanego zajęciem ręki w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Każda odpowiedź jest oceniana w skali od 0 (brak trudności) do 5 (niemożliwe do wykonania), z maksymalnym wynikiem 90. Wyższy wynik wskazuje na gorszą niepełnosprawność lub upośledzenie. Wykazano, że CHFS jest wiarygodną i trafną oceną funkcji ręki na poziomie aktywności u osób z SSc.

   Kwestionariusz Mawdsley Calcinosis: Treść tego kwestionariusza jest tworzona przez pacjentów i zawiera 17 pytań dotyczących wpływu wapnicy, ocenianych od 0 (brak ograniczeń) do 10 (najgorsze możliwe ograniczenie).

   36-itemowa krótka ankieta dotycząca zdrowia w badaniu wyników medycznych (SF-36): SF-36 jest jednym z najczęściej używanych narzędzi do oceny jakości życia pacjentów z chorobami ogólnoustrojowymi. Jest to kwestionariusz do samodzielnego wypełniania obejmujący osiem obszarów: sprawność fizyczna, rola fizyczna, ból ciała, ogólny stan zdrowia, witalność, funkcje społeczne, rola emocjonalna i zdrowie psychiczne. Dla każdego obszaru punktacja waha się od 0 (gorszy stan zdrowia) do 100 (lepszy stan zdrowia).

   Ogólna ocena pacjenta i lekarza: Pacjenci i lekarze niezależnie ocenią nasilenie wapnicy na 10 cm skali VAS. Określenie „dotkliwość” będzie stosowane do pomiaru zakresu aktywności choroby i związanej z nią niesprawności lub dyskomfortu, którego doświadcza pacjent we wskazanym okresie.

   Ocena stanu Raynauda (RCS): Badacze będą mierzyć zmiany w zjawisku Raynauda (RP) za pomocą RCS, samooceny aktywności RP przy użyciu skali porządkowej 0-10. RCS obejmuje skumulowaną dzienną częstotliwość, czas trwania, dotkliwość i wpływ ataków RP.

   Modified Rodnan Skin Score (mRSS): mRSS mierzy napięcie skóry i jest sumą wyników z 17 powierzchniowych obszarów anatomicznych (palce, dłonie, przedramiona, ramiona, stopy, nogi i uda obustronnie oraz twarz, klatka piersiowa i brzuch pojedynczo) oceniane w skali 0-3 (0=normalna skóra; 1=łagodna grubość; 2=umiarkowana grubość; 3=znaczna grubość bez możliwości uszczypnięcia skóry w fałd). Ocena skóry będzie sumą indywidualnych ocen skóry i mieści się w zakresie od 0 (najlepszy możliwy wynik) do 51 (najgorszy możliwy wynik).

   Biopsje skóry: Badacze pobiorą dwie obok siebie próbki skóry, aby ocenić histopatologicznie zmiany naczyniowe i zmiany ekspresji genów po leczeniu treprostinilem: jedną na początku badania i jedną na końcu badania. Ta część badania będzie opcjonalna dla uczestniczących pacjentów. Biopsje skóry będą pobierane ze standardowego miejsca na przedramieniu (powierzchnia prostownika przedramienia około 10 cm proksymalnie do kości łokciowej, która jest wybrana ze względu na jej jednolite zajęcie u pacjentów z SSc). Z miejsca zostaną pobrane dwie sąsiednie 5-milimetrowe biopsje punktowe (pobrane na całej grubości do tłuszczu podskórnego). Polega to na wybraniu obszaru do biopsji i przetarciu skóry alkoholem. Następnie za pomocą igły 30G wprowadza się w skórę 1-2 cm3 lidokainy z adrenaliną 1:100 000. Następnie zostaną pobrane dwie biopsje punktowe i przetworzone zgodnie z opisem w załączniku I. Następnie rana zostanie zszyta 1-2 nylonowymi szwami 4,0. Rany zostaną opatrzone polisporyną i bandażem. Zostaną podane ustne instrukcje dotyczące pielęgnacji rany. Pierwsza biopsja zostanie podzielona na pół: jedna połowa zostanie szybko zamrożona w ciekłym azocie, a druga połowa zostanie zatopiona w parafinie. Druga biopsja również zostanie podzielona na pół: jedna połowa zostanie później umieszczona w RNA, a druga połowa zostanie umieszczona w krioprobówce.

   Badania krwi: Badacze pobiorą próbki surowicy i krwi obwodowej w celu oceny zmian biomarkerów naczyniowych i związanych z SSc po leczeniu treprostinilem. Próbki krwi do oceny biomarkerów zostaną pobrane na początku badania, 3 miesiące i na koniec wizyty badawczej. Pełna lista biomarkerów znajduje się w załączniku.

   SPY: System oceny perfuzji bliskiej podczerwieni SPY (dystrybuowany przez LifeCell Corp., Branchburg, N.J.; wyprodukowany przez Novadaq Technologies Inc., Richmond, BC, Kanada) to technologia obrazowania, która wykorzystuje zieleń indocyjaninową (ICG) i umożliwia rzeczywiste czasowa wizualna ocena powierzchownego przepływu krwi.

   Skan XtremeCT II: Obwodowa ilościowa tomografia komputerowa (HR-pQCT) najnowszej generacji o wysokiej rozdzielczości Skanowanie XtremeCT II to nowatorska technologia o radykalnie poprawionej rozdzielczości przestrzennej. Jest w stanie określić powierzchnie korowe i beleczkowate kości w sposób trójwymiarowy, a tym samym dostarcza informacji na temat mikroarchitektury kości oraz gęstości kości. Maszyna XtremeCT II na Uniwersytecie Stanforda jest jedną z 10 w Stanach Zjednoczonych.

   Bezpieczeństwo: Podczas badania podstawową oceną bezpieczeństwa będą zmiany parametrów życiowych, klinicznych parametrów laboratoryjnych, EKG oraz rozwój zdarzeń niepożądanych.

9. Monitorowanie i raportowanie bezpieczeństwa

   definicje:

   Zdarzenie niepożądane (AE): AE to każde niepożądane doświadczenie medyczne, które wystąpiło u uczestnika podczas badania klinicznego, niezależnie od tego, czy jest ono związane z badanym lekiem, czy nie. AE może obejmować współistniejącą chorobę, uraz lub jakiekolwiek inne współistniejące pogorszenie stanu zdrowia osobnika, jak również nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, jeśli zostaną uznane za mające znaczenie kliniczne. AE mogą również obejmować pogorszenie istniejącego objawu lub stanu lub zdarzenia po leczeniu, które występują w wyniku procedur wymaganych w protokole.

   Ciężkie zdarzenie niepożądane (SAE): SAE to zdarzenie niepożądane występujące po dowolnej dawce, które skutkuje dowolnym z następujących skutków:

   • Śmierć
   • Zagrażające życiu AE
   • Hospitalizacja stacjonarna lub przedłużenie istniejącej hospitalizacji
   • Trwała lub znacząca niepełnosprawność / niezdolność
   • Wrodzona anomalia / wada wrodzona

   Ponadto ważne zdarzenia medyczne, które mogą nie prowadzić do zgonu, zagrażać życiu lub wymagać hospitalizacji, można uznać za poważne, jeżeli w oparciu o odpowiednią ocenę medyczną mogą narazić uczestnika na niebezpieczeństwo i wymagać interwencji medycznej/chirurgicznej w celu zapobieżenia jednemu ze skutków wymienione powyżej. Przykładami takich zdarzeń medycznych są alergiczny skurcz oskrzeli wymagający intensywnego leczenia w izbie przyjęć lub w domu, zaburzenia krwi lub drgawki niewymagające hospitalizacji, rozwój uzależnienia lub nadużywania leków. Zagrażanie życiu oznacza, że ​​badany był, w opinii Badacza, bezpośrednio zagrożony śmiercią w wyniku zdarzenia, które miało miejsce. Nie oznacza to, że zdarzenie, które wystąpiło w cięższej postaci, mogło spowodować śmierć.

   Obowiązki sprawozdawcze:

   W przypadku wystąpienia zdarzenia niepożądanego w pierwszej kolejności należy zwrócić uwagę na bezpieczeństwo pacjentów.

   Od badaczy wymaga się zebrania i udokumentowania wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE) i niezwiązanych poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE). Wszystkie SAE, niezależnie od ich spodziewanego lub przyczynowego charakteru, należy zgłaszać Sponsorowi faksem (+ 1 919-313-1297 lub inny odpowiedni numer) w ciągu 24 godzin od ich rozpoznania. Wypełniony formularz raportu SAE wraz z wszelkimi odpowiednimi dokumentami szpitalnymi i raportami z sekcji zwłok należy przesłać faksem do Działu Bezpieczeństwa Leków w United Therapeutics Corporation. Formularz raportu uzupełniającego SAE należy przesłać do Działu Bezpieczeństwa Leków w United Therapeutics Corporation w ciągu 48 godzin od otrzymania jakichkolwiek nowych/zaktualizowanych informacji. Badacz musi również niezwłocznie powiadomić swoją Komisję Rewizyjną (Investigational Review Board, IRB) lub Komisję ds. Etyki (EC) o SAE, w tym wszelkie informacje uzupełniające, zgodnie z obowiązującymi przepisami krajowymi i wytycznymi określonymi przez IRB lub EC. Wszystkie dokumenty związane z zdarzeniami niepożądanymi (poważne, niepoważne, powiązane lub nie) będą łatwo dostępne do wglądu, jeśli zajdzie taka potrzeba.

   AE lub SAE występujące podczas badania muszą być udokumentowane w dokumentach źródłowych pacjenta i na odpowiedniej stronie CRF. Informacje dotyczące zdarzenia niepożądanego, takie jak data i godzina rozpoczęcia i ustania, intensywność, ciężkość, związek z badanym lekiem i wynik, należy również udokumentować w CRF. Tam, gdzie to możliwe, zdarzenia niepożądane należy rejestrować przy użyciu standardowej terminologii medycznej. Jeśli kilka oznak lub objawów jest wyraźnie związanych z rozpoznaniem lub zespołem zdefiniowanym medycznie, na stronie CRF należy zapisać rozpoznanie lub zespół, a nie poszczególne oznaki i objawy.

   Wszystkie zdarzenia niepożądane należy obserwować aż do ustąpienia (lub powrotu do wartości normalnych lub wyjściowych), dopóki badacz uzna, że ​​nie są już istotne klinicznie, lub przez co najmniej 4 tygodnie, jeśli zdarzenie niepożądane wykracza poza ostatnią wizytę. Wszystkie SAE, które wystąpią podczas badania, będą obserwowane aż do ustąpienia, śmierci lub utraty pacjenta z obserwacji, nawet jeśli trwają dłużej niż 4 tygodnie po zakończeniu ostatniej wizyty. W celu pełnego zbadania natury i/lub związku przyczynowego AE lub SAE mogą być konieczne dodatkowe pomiary i/lub oceny. Może to obejmować dodatkowe badania laboratoryjne, procedury diagnostyczne lub konsultacje z innymi pracownikami służby zdrowia. Strony CRF powinny zostać zaktualizowane.

10. Rozważania statystyczne

Analiza statystyczna:

Statystyki opisowe i rozkłady częstości wszystkich zmiennych będących przedmiotem zainteresowania zostaną przedstawione jako proporcje (%) dla zmiennych kategorycznych oraz jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana (zakres) dla zmiennych ciągłych. Różnice od linii bazowej do 12 miesięcy i 95% przedziały ufności zostaną obliczone dla punktowanych wyników (ocena rentgenowska, MRSS, ogólna ocena lekarska za pomocą VAS i pomiary jakości życia). W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, średniej zmiany i odchylenia standardowego obciążenia wapnicą ocenianych na podstawie radiogramu od wizyty początkowej do 12-miesięcznej wizyty, badacze zastosują test t-Studenta. Średnie tempo zmian zwapnień na zdjęciu radiologicznym zostanie obliczone według następującego wzoru: (wynik XR w roku 1 – wynik XR w punkcie wyjściowym)/czas. Wynik XR jest zdefiniowany jako: suma wyników dla 22 ważonych obszarów wpływających na każdą rękę: % pokrycia obszaru (0-100) X gęstość (1-3) X ciężar dla każdego obszaru.

Obliczenie wielkości próbki:

Badacze będą potrzebować 9 sparowanych radiogramów (9 pacjentów) w ciągu 1 roku, aby zapewnić >80% mocy do wykrycia średniej zmiany wyniku rentgenowskiego o 12,0 (co odpowiada minimalnie istotnej zmianie wyniku o 25%) z odchyleniem standardowym wynoszącym 8,2 przy umiarkowanej korelacji r=0,5 za pomocą testu dwustronnego na poziomie alfa 0,05. Badacze szacują 15% wskaźnik rezygnacji na podstawie wcześniejszych badań klinicznych. Zatem łączna liczba osób potrzebnych do uzyskania 9/0,85 osób, które ukończą badanie, wynosi 11 osób. Ponadto, ze względu na małą liczebność próby, badacze planują zastosować test rang podpisanych Wilcoxona do analizy efektów. W związku z tym badacze przewidują utratę około 10% mocy z powodu zastosowania testu nieparametrycznego. W rezultacie wielkość próby jest dalej dostosowywana do 11/0,9 = 12. Istotność statystyczna zostanie zdefiniowana jako p ≤ 0,05.