Bezpečnost a účinnost perorálního treprostinilu v léčbě kalcinózy u pacientů se systémovou sklerózou

1. Pozadí:

   Calcinosis cutis je ukládání vápníku v kůži a podkoží. Jde o běžný a potenciálně vysilující projev systémové sklerózy (SSc), který postihuje téměř čtvrtinu těchto pacientů. Několik studií nalezlo souvislost mezi kalcinózou a vaskulárními projevy SSc včetně vředů na prstech (DU) a akroosteolýzy. Vyšetřovatelé to potvrdili v retrospektivní multicentrické mezinárodní kohortové studii 5280 pacientů se SSc, kde DU byli nejsilnějším prediktorem kalcinózy v multivariační analýze (OR 3,7, 95% CI 2,6-5,3, p<0,0001).

   Treprostinil podávaný kontinuální subkutánní infuzí byl účinný jak v hojení, tak v prevenci DU u pacientů se SSc v otevřené, jednocentrické klinické studii u 5 (z 12) pacientů, kteří byli schopni tuto medikaci tolerovat. Studie se 148 subjekty s DU ukázala, že podávání perorálního treprostinilu až do 16 mg dvakrát denně po dobu 20 týdnů bylo spojeno s malým, ale statisticky nevýznamným snížením čisté vředové zátěže ve srovnání s placebem. Navíc předběžná pozorování v registru hodnocení plicní hypertenze a rozpoznávání výsledků u sklerodermie (PHAROS) zjistila, že u dvou pacientů s SSc-PAH a kalcinózou léčených subkutánním treprostinilem pro PAH došlo k přibližně 50% radiografickému zlepšení jejich kalcinózních lézí po 6 měsících od terapie.

   Vyšetřovatelé vyvinuli a ověřili nový radiografický skórovací systém k posouzení závažnosti kalcinózy postihující ruce pacientů s SSc, který zohledňuje plošné pokrytí, hustotu a anatomickou polohu. Tento skórovací systém je proveditelný a bylo zjištěno, že má vynikající spolehlivost v rámci a mezi hodnotiteli s korelačními koeficienty uvnitř třídy (ICC) 0,93 (0,89-0,97) a 0,89. (0,86-0,92), resp.

   Vzhledem k tomu, že kalcinóza je častou, vysilující komplikací SSc spojenou s digitální vaskulární ischemií bez účinné terapie, je zaručena klinická studie využívající nová měřítka výsledků, testování bezpečnosti a účinnosti výkonného vazodilatátoru pro léčbu kalcinózy.

2. Primární/sekundární cíle:

   Naším hlavním cílem je provést otevřenou studii proof-of-concept s primárními a sekundárními cílovými parametry zadanými jinde.

3. Hypotéza:

   Vyšetřovatelé předpokládají, že kalcinóza je důsledkem mikrovaskulárního poranění a ischemického poškození, a že tedy treprostinil může být prospěšný při léčbě kalcinózy u pacientů se SSc.

4. Studovat design:

   Do této prospektivní otevřené studie bude zařazeno 12 pacientů s SSc a alespoň jednou kalcinotickou lézí rukou, která je hmatatelná při fyzikálním vyšetření a také měřitelná na rentgenových snímcích ruky. Každý subjekt podstoupí screeningové hodnocení 4 týdny před zahájením léčby studovaným lékem. Každý subjekt bude dostávat treprostinil 0,125 mg třikrát denně orálně, který se bude zvyšovat o 0,125 mg třikrát až čtyři dny podle tolerance. Následná hodnocení budou prováděna každé 3 měsíce po dobu 12 měsíců.

5. Studijní populace:

   Populaci pro tuto studii budou tvořit dospělí pacienti se SSc s průkazem alespoň jedné kalcinózní léze na rukou, která je hmatatelná při fyzikálním vyšetření a také měřitelná na rentgenových snímcích ruky. Kritéria pro zařazení a vyloučení byla zadána jinde.

6. Popis ošetření:

   United Therapeutics poskytne značený treprostinil pro výzkumné použití. Sponzor/vyšetřovatel studie zajistí udržování úplných a přesných záznamů o příjmu, výdeji a likvidaci nebo vrácení veškerého zkušebního léku v souladu s hlavou 21 Code of Federal Regulations (C.F.R.), část 312.57 a 312.62 a požadavky United Therapeutics.

   Treprostinil Treprostinil (Orenitram) je prostacyklinový vazodilatátor indikovaný k léčbě plicní arteriální hypertenze (WHO skupina 1) ke zlepšení zátěžové kapacity. Molekulární vzorec je C23H34O5C4H11NO2 a jeho molekulová hmotnost je 495,65. Orenitram je osmotická tableta s prodlouženým uvolňováním pro perorální podávání a je formulována jako diolaminová sůl treprostinilu, tricyklického benzindenového analogu prostacyklinu. Je dostupný v následujících čtyřech silách: 0,125 mg (bílá tableta s potiskem UT 0,125), 0,25 mg (zelená tableta s potiskem UT 0,25), 1 mg (žlutá tableta s potiskem UT 1) a 2,5 mg (růžová tableta s potiskem UT 2.5). Formulace také obsahují xylitol, maltodextrin, laurylsulfát sodný, stearát hořečnatý, acetát celulózy, triethylcitrát, polyvinylalkohol, oxid titaničitý, polyethylenglykol a mastek. Kromě toho mohou tablety obsahovat barviva FD&C Blue 2, žlutý oxid železa a červený oxid železa. Tisková barva obsahuje šelakovou glazuru, ethanol, isopropylalkohol USP, černý oxid železa, n-butylalkohol, propylenglykol a hydroxid amonný.

   Mechanismus účinku Hlavními farmakologickými účinky treprostinilu jsou přímá vazodilatace plicních a systémových arteriálních cév, inhibice agregace krevních destiček a inhibice proliferace buněk hladkého svalstva.

   Skladování Treprostinil musí být skladován při teplotě 25 °C (77 °F); výkyvy 15 °C až 30 °C (59 °F až 86 °F). Další podrobnosti naleznete v brožuře pro vyšetřovatele a v příbalové informaci Orenitramu.

   Dávkování a způsob podání Začněte s treprostinilem v dávce 0,125 mg třikrát denně (každých 8 ± 2 h), se zvyšováním dávky o dalších 0,125 mg třikrát denně každé 3 až 4 dny podle tolerance. Po dobu 5 dnů před návštěvou ve 12. měsíci nebudou povoleny žádné změny dávky. Podávejte s jídlem, polykejte tablety celé a používejte pouze neporušené tablety; nedrťte, neštípejte ani nežvýkejte. Maximální dávka, zvýšení dávky nebo titrace bude provedena podle uvážení zkoušejícího na základě individuální snášenlivosti pacienta. Pacienti s mírnou poruchou funkce jater (třída A Child-Pugh) by měli zahájit léčbu treprostinilem v dávce 0,125 mg třikrát denně a zvyšovat dávku na 0,125 mg třikrát denně [8].

   Kritéria pro přerušení léčby

   Léčba bude přerušena za následujících okolností:

   • Pacienti, kteří chtějí odstoupit od další účasti
   • Pacienti se závažnou nebo život ohrožující nežádoucí příhodou, kterou lze podle názoru zkoušejícího přímo připsat studovanému léku
   • Pacient se odchýlil od protokolu
   • Chování pacienta pravděpodobně podkope platnost jeho výsledků
   • Pacientky, které mají během studie pozitivní těhotenský test
   • Pacienti, u kterých se rozvine jakýkoli stav, který by se podle názoru zkoušejícího mohl zhoršit další léčbou studovaným lékem

   Kritéria pro pravidla zastavení Studie může být kdykoli zastavena, pokud podle názoru zkoušejícího a/nebo sponzora pokračování studie představuje vážné zdravotní riziko pro subjekty. To může zahrnovat, ale není omezeno na, přítomnost závažných, život ohrožujících nebo smrtelných nežádoucích příhod nebo nežádoucích příhod, které jsou nepřijatelné svou povahou, závažností nebo frekvencí. Sponzor si vyhrazuje právo kdykoli ukončit studii z jakéhokoli důvodu.

7. Předpokládaná doba trvání: 12 měsíců

8. Časový rozvrh a plán akcí a popis hodnocení:

   Co se bude dít při každé návštěvě?

   Screeningová návštěva (1 měsíc před léčbou):

   • Informovaný souhlas
   • Přezkoumání kritérií pro zařazení a vyloučení
   • Kompletní anamnéza včetně diagnózy sklerodermie
   • Přehled souběžně podávaných léků
   • Kompletní fyzikální vyšetření včetně vyšetření kalcinózy, vředů na prstech, vitálních funkcí, výšky/hmotnosti a Modified Rodnan skin score (MRSS)
   • Elektrokardiogram (EKG)
   • Laboratorní testy: CBC s diferenciálním, komplexním metabolickým panelem a analýzou moči
   • Těhotenský test z moči (pouze ženy ve fertilním věku)
   • Přehled nežádoucích příhod

   Základní návštěva (0 měsíců):

   • Přehled souběžně podávaných léků
   • Kompletní fyzikální vyšetření s vitálními funkcemi a MRSS
   • Vyšetření kalcinózy a vředů na prstech
   • Laboratorní testy: CBC s diferenciálním, komplexním metabolickým panelem a analýzou moči
   • Těhotenský test z moči (pouze ženy ve fertilním věku)
   • Dotazníky: SHAQ, funkční škála Cochinovy ​​ruky, hodnocení zdravotního stavu SF-36, dotazník Mawdsleyho kalcinózy, celkové hodnocení závažnosti kalcinózy lékařem/pacientem a Raynaudovo skóre stavu.
   • Přehled nežádoucích příhod
   • Výdej/vrácení studijního léku
   • Radiologické vyšetření kalcinózy
   • Biopsie kůže
   • Krev pro analýzy biomarkerů
   • SPY hodnocení povrchového průtoku krve
   • skenování XtremeCT II

   Při 3měsíční návštěvě:

   • Přehled souběžně podávaných léků
   • Vyšetření kalcinózy a vředů na prstech
   • Těhotenský test z moči (pouze ženy ve fertilním věku)
   • Dotazníky: SHAQ, funkční škála Cochinovy ​​ruky, hodnocení zdravotního stavu SF-36, dotazník Mawdsleyho kalcinózy, celkové hodnocení závažnosti kalcinózy lékařem/pacientem a Raynaudovo skóre stavu.
   • Krev pro analýzy biomarkerů
   • Přehled nežádoucích příhod
   • Výdej/vrácení studijního léku

   Při návštěvě 6 měsíců:

   • Přehled souběžně podávaných léků
   • Vyšetření kalcinózy a vředů na prstech
   • Kompletní fyzikální vyšetření s vitálními funkcemi a MRSS
   • Laboratorní testy: CBC s diferenciálním, komplexním metabolickým panelem a analýzou moči
   • Těhotenský test z moči (pouze ženy ve fertilním věku)
   • Dotazníky: SHAQ, funkční škála Cochinovy ​​ruky, hodnocení zdravotního stavu SF-36, dotazník Mawdsleyho kalcinózy, celkové hodnocení závažnosti kalcinózy lékařem/pacientem a Raynaudovo skóre stavu.
   • Přehled nežádoucích příhod
   • Výdej/vrácení studijního léku

   Při návštěvě 9 měsíců:

   • Přehled souběžně podávaných léků
   • Vyšetření kalcinózy a vředů na prstech
   • Těhotenský test z moči (pouze ženy ve fertilním věku)
   • Dotazníky: SHAQ, funkční škála Cochinovy ​​ruky, hodnocení zdravotního stavu SF-36, dotazník Mawdsleyho kalcinózy, celkové hodnocení závažnosti kalcinózy lékařem/pacientem a Raynaudovo skóre stavu.
   • Přehled nežádoucích příhod
   • Výdej/vrácení studijního léku

   Při návštěvě 12 měsíců:

   • Přehled souběžně podávaných léků
   • Vyšetření kalcinózy a vředů na prstech
   • Těhotenský test z moči (pouze ženy ve fertilním věku)
   • Dotazníky: SHAQ, funkční škála Cochinovy ​​ruky, hodnocení zdravotního stavu SF-36, dotazník Mawdsleyho kalcinózy, celkové hodnocení závažnosti kalcinózy lékařem/pacientem a Raynaudovo skóre stavu.
   • Přehled nežádoucích příhod
   • Výdej/vrácení studijního léku
   • Kompletní fyzikální vyšetření s vitálními funkcemi a MRSS
   • Laboratorní testy: CBC s diferenciálním, komplexním metabolickým panelem a analýzou moči
   • Radiologické vyšetření kalcinózy
   • Biopsie kůže
   • Krev pro analýzy biomarkerů
   • SPY hodnocení povrchového průtoku krve
   • EKG

   Popis hodnocení:

   Lékařská anamnéza včetně SSc: Měly by být zaznamenány významné minulé nebo současné nemoci, současné léky na předpis nebo léky bez předpisu (včetně vitamínů a rostlinných produktů) a historie alergií nebo idiosynkratických reakcí na léky.

   Fyzikální vyšetření: Kompletní fyzikální vyšetření bude provedeno lékařem při screeningu, 6 měsících a na konci studie. Jakékoli významné změny zdravotního stavu subjektu, fyzikálního vyšetření a souběžné medikace by měly být dokumentovány v průběhu studie. Jakákoli nepříznivá lékařská zkušenost by měla být zaznamenána jako nežádoucí příhoda.

   Vyšetření kalcinózy a vředů na prstech: Vyšetřovatel provede při každé návštěvě důkladné klinické vyšetření a vyhledá kalcinózní ložiska. Vyšetřovatelé při každém hodnocení použijí formuláře kazuistiky s obrázky rukou k záznamu kalcinózy a digitálních vředů. Vyšetřovatelé definují digitální vřed jako oblast s vizuálně rozeznatelnou hloubkou a ztrátou kontinuity epiteliálního pokrytí ve volární části prstu a distálně od proximálních interfalangeálních kloubů, která by mohla být obnažená (aktivní) nebo pokrytá strupem nebo nekrotickým tkáně (neurčité). Při každé návštěvě bude stav každého vředu na prstech hodnocen jako „A“, aktuální aktivní vřed na prstech, „H“, zcela zhojený vřed nebo „I“, vřed s neurčitým stavem, jak bylo definováno dříve.

   Vitální funkce: Systolický a diastolický krevní tlak, srdeční frekvence, dechová frekvence a teplota (°C) budou měřeny před hodnocením a po 5 minutách sezení při screeningu, výchozí stav, 6 měsíců a 12 měsíců. V případě abnormálních klinických známek a příznaků by měly být posouzeny také vitální funkce.

   Elektrokardiogram (EKG): Dvanáctisvodové EKG bude zaznamenáno po alespoň 5 minutách odpočinku v pololehu při screeningu a na konci studie ve 12 měsících. Nahrávky by měly obsahovat svod II jako rytmický proužek a obsahovat alespoň 5 komplexů QRS. Shromážděné parametry EKG (po alespoň 5 minutách klidu) zahrnují srdeční frekvenci a interval PR, interval QT, trvání QRS a jakékoli klinicky významné abnormality.

   Laboratorní testy: Vzorky krve a moči pro měření a hodnocení CBC, CMP a analýzy moči (UA) budou odebrány při screeningu, 6 měsících a na konci studie, a analyzovány ve Stanfordské laboratoři.

   Těhotenský test z moči: u všech žen v reprodukčním věku bude při všech návštěvách měřen beta-HCG v moči.

   Radiologické vyšetření kalcinózy: Pacienti budou mít prosté rentgenové snímky rukou na začátku a po 1 roce.

   Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ): SHAQ je nástroj, který si pacient sám aplikuje, který byl dříve validován v SSc a prokazuje významné klinické změny v průběhu onemocnění v průběhu času. Skládá se z HAQ-DI, samoobslužného nástroje s 20 otázkami, který hodnotí úroveň funkčních schopností pacienta, a pěti měření sklerodermie na vizuální analogové škále (VAS) k vyhodnocení symptomů specifických pro SSc.

   Cochin Hand Function Scale (CHFS): CHFS je dotazník odvozený z 18 ověřených otázek k posouzení funkčního postižení a handicapu způsobeného postižením ruky u revmatoidní artritidy. Každá odpověď je hodnocena na stupnici od 0 (žádná obtížnost) do 5 (není možné), s maximálním skóre 90. Vyšší skóre znamená horší postižení nebo handicap. CHFS byla prokázána jako spolehlivé a platné hodnocení funkce ruky na úrovni aktivity u osob s SSc.

   Mawdsley Calcinosis Questionnaire: Obsah tohoto dotazníku tvoří pacienti a zahrnuje 17 otázek týkajících se dopadu kalcinózy hodnocených od 0 (bez omezení) do 10 (nejhorší možné omezení).

   The Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36): SF-36 je jedním z nejpoužívanějších nástrojů pro hodnocení kvality života u pacientů se systémovými onemocněními. Jedná se o dotazník, který si sami vyplníte a pokrývá osm oblastí: fyzické funkce, fyzická role, tělesná bolest, obecné zdraví, vitalita, sociální funkce, emocionální role a duševní zdraví. Pro každou oblast se skóre pohybuje od 0 (horší zdravotní stav) do 100 (lepší zdravotní stav).

   Globální hodnocení pacienta a lékaře: Pacienti a lékaři budou každý nezávisle hodnotit závažnost kalcinózy na 10 cm VAS. Termín "závažnost" bude používán pro měření rozsahu aktivity onemocnění a souvisejícího postižení nebo nepohodlí, které pacient pociťuje během uvedeného časového období.

   Raynaudovo skóre stavu (RCS): Výzkumníci budou měřit změny v Raynaudově fenoménu (RP) pomocí RCS, sebehodnocení aktivity RP pomocí ordinální stupnice 0-10. RCS zahrnuje kumulativní denní frekvenci, trvání, závažnost a dopad RP útoků.

   Modifikované Rodnan Skin Score (mRSS): mRSS měří napjatost kůže a je součtem skóre ze 17 povrchových anatomických oblastí (prsty, ruce, předloktí, paže, chodidla, nohy a stehna bilaterálně a obličej, hrudník a břicho jednotlivě) hodnoceno na stupnici 0-3 (0=normální kůže; 1=mírná tloušťka; 2=střední tloušťka; 3=velká tloušťka s neschopností sevřít kůži do záhybu). Kožní skóre bude součtem jednotlivých skóre hodnocení pleti a pohybuje se od 0 (nejlepší možný výsledek) do 51 (nejhorší možný výsledek).

   Biopsie kůže: Výzkumníci odeberou dva vedle sebe umístěné vzorky kůže, aby vyhodnotili vaskulární změny na histopatologii a změny genové exprese po léčbě treprostinilem: jeden na začátku a jeden na konci studie. Tato část studie bude pro zúčastněné pacienty volitelná. Kožní biopsie budou získány ze standardního místa na předloktí (plocha extenzoru předloktí přibližně 10 cm proximálně od olekranonu, který je zvolen pro své jednotné postižení u pacientů s SSc). Z místa budou odebrány dvě sousední 5 mm biopsie (odebrané v plné tloušťce až po podkožní tuk). To zahrnuje výběr oblasti k biopsii a otírání kůže alkoholem. Dále se do kůže zavedou 1-2 cm3 lidokainu s 1:100 000 adrenalinu pomocí 30G jehly. Poté se odeberou dvě biopsie a zpracují se, jak je popsáno v příloze I. Dále bude rána sešita 1-2 nylonovými stehy 4,0. Rány budou překryty polysporinem a obvazem. Budou poskytnuty ústní pokyny pro péči o rány. První biopsie bude rozdělena na dvě poloviny: jedna polovina bude bleskově zmražena v tekutém dusíku a polovina bude zalita v parafínu. Druhá biopsie bude také rozpůlena: jedna polovina bude umístěna do RNA později a druhá polovina bude umístěna do kryozkumavky.

   Výzkumná krev: Vyšetřovatelé odeberou vzorky séra a periferní krve, aby posoudili změny vaskulárních a SSc asociovaných biomarkerů po léčbě treprostinilem. Vzorky krve pro hodnocení biomarkerů budou odebrány na začátku, po 3 měsících a na konci návštěvy studie. Kompletní seznam biomarkerů naleznete v příloze.

   SPY: Systém SPY Near-Infrared Perfusion Assessment System (distribuovaný LifeCell Corp., Branchburg, NJ; vyráběný společností Novadaq Technologies Inc., Richmond, BC, Kanada) je zobrazovací technologie, která využívá indocyaninovou zeleň (ICG) a umožňuje skutečné časové vizuální hodnocení povrchového průtoku krve.

   Sken XtremeCT II: Skenování XtremeCT II nejnovější generace s vysokým rozlišením periferní kvantitativní počítačové tomografie (HR-pQCT) je nová technologie s výrazně lepším prostorovým rozlišením. Je schopen definovat kortikální a trabekulární povrchy kostí trojrozměrným způsobem, a proto poskytuje informace o kostní mikroarchitektuře i hustotě kosti. Stroj XtremeCT II na Stanfordské univerzitě je jedním z 10 ve Spojených státech.

   Bezpečnost: Během studie budou primárním hodnocením bezpečnosti změny vitálních funkcí, klinických laboratorních parametrů, EKG a vývoj nežádoucích účinků.

9. Monitorování a hlášení bezpečnosti

   Definice:

   Nežádoucí příhoda (AE): AE je jakákoli neobvyklá lékařská zkušenost, ke které dojde u subjektu během klinického hodnocení, ať už souvisí se studovaným lékem či nikoli. AE může zahrnovat interkurentní onemocnění, zranění nebo jakékoli jiné souběžné poškození zdraví subjektu, stejně jako abnormální laboratorní nálezy, pokud jsou považovány za klinicky významné. AE mohou také zahrnovat zhoršení existujícího symptomu nebo stavu nebo událostí po léčbě, které se vyskytnou v důsledku protokolem nařízených postupů.

   Závažná nežádoucí příhoda (SAE): SAE je AE vyskytující se při jakékoli dávce, která vede k některému z následujících výsledků:

   • Smrt
   • Život ohrožující AE
   • Hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace
   • Trvalé nebo významné postižení / nezpůsobilost
   • Vrozená anomálie / vrozená vada

   Kromě toho důležité lékařské události, které nemusí vést ke smrti, ohrožovat život nebo vyžadovat hospitalizaci, mohou být považovány za závažné, pokud na základě příslušného lékařského úsudku mohou ohrozit subjekt a vyžadovat lékařský / chirurgický zákrok, aby se předešlo jednomu z následků. uvedené výše. Příklady takových zdravotních příhod zahrnují alergický bronchospasmus vyžadující intenzivní léčbu na pohotovosti nebo doma, krevní dyskrazie nebo křeče, které nevedou k hospitalizaci, nebo rozvoj drogové závislosti nebo zneužívání drog. Život ohrožující znamená, že subjekt byl podle názoru vyšetřovatele bezprostředně ohrožen smrtí v důsledku události, jak k ní došlo. Neznamená to, že by událost, kdyby k ní došlo v závažnější formě, mohla způsobit smrt.

   Zodpovědnost za podávání zpráv:

   V případě nežádoucí příhody bude na prvním místě obava o bezpečnost pacientů.

   Zkoušející jsou povinni shromažďovat a dokumentovat všechny nežádoucí příhody (AE) a nesouvisející závažné nežádoucí příhody (SAE). Všechny SAE, bez ohledu na očekávanou nebo kauzalitu, musí být nahlášeny sponzorovi faxem (+ 1 919-313-1297 nebo jiné vhodné číslo) do 24 hodin od zjištění. Vyplněný formulář hlášení SAE spolu se všemi relevantními nemocničními záznamy a pitevními zprávami by měl být zaslán faxem na Oddělení bezpečnosti léků v United Therapeutics Corporation. Do 48 hodin od obdržení jakýchkoli nových / aktualizovaných informací musí být předán formulář následné zprávy o SAE oddělení bezpečnosti léčiv United Therapeutics Corporation. Zkoušející musí také neprodleně informovat svou Investigational Review Board (IRB) nebo Etickou komisi (EC) o SAE, včetně jakýchkoli následných informací, v souladu s platnými národními předpisy a směrnicemi stanovenými IRB nebo EC. Všechny dokumenty související s AE (závažné, nezávažné, související nebo ne) budou v případě potřeby snadno dostupné k přezkoumání.

   AE nebo SAE vyskytující se během studie musí být zdokumentovány ve zdrojových dokumentech subjektu a na příslušné stránce CRF. Informace týkající se AE, jako je datum a čas nástupu a ukončení, intenzita, závažnost, vztah ke studovanému léku a výsledek, musí být také zdokumentovány v CRF. Kde je to možné, AE by měly být zaznamenány pomocí standardní lékařské terminologie. Pokud několik známek nebo symptomů jasně souvisí s lékařsky definovanou diagnózou nebo syndromem, měla by být na stránce CRF zaznamenána diagnóza nebo syndrom, nikoli jednotlivé příznaky a symptomy.

   Všechny AE by měly být sledovány, dokud se buď nevyřeší (nebo se nevrátí k normálním či výchozím hodnotám), dokud je zkoušející neposoudí, že již nejsou klinicky významné, nebo po dobu alespoň 4 týdnů, pokud AE přesahuje poslední návštěvu. Všechny SAE, které se vyskytnou během studie, budou sledovány až do vyřešení, smrti nebo ztráty subjektu ve sledování, i když trvají déle než 4 týdny po dokončení poslední návštěvy. K úplnému prozkoumání povahy a/nebo příčinné souvislosti AE nebo SAE mohou být nezbytná doplňková měření a/nebo hodnocení. To může zahrnovat další laboratorní testy, diagnostické postupy nebo konzultace s jinými zdravotnickými pracovníky. Stránky CRF by měly být aktualizovány.

10. Statistické úvahy

Statistická analýza:

Popisné statistiky a rozdělení četností všech sledovaných proměnných budou uvedeny jako podíly (%) pro kategorické proměnné a jako průměr ± standardní odchylka nebo medián (rozsah) pro spojité proměnné. Pro skórované výsledky (rentgenové skóre, MRSS, celkové hodnocení lékařem pomocí VAS a měření kvality života) budou vypočítány rozdíly od základní linie do 12 měsíců a 95% intervaly spolehlivosti. Pro primární cílový bod účinnosti, průměrnou změnu a směrodatnou odchylku v zátěži kalcinózou hodnocenou rentgenovým snímkem od výchozího stavu do 12měsíční návštěvy, výzkumníci použijí Studentův t-test. Průměrná rychlost změny kalcinózy na rentgenovém snímku bude vypočítána podle následujícího vzorce: (skóre 1. roku XR - základní skóre XR)/čas. XR skóre je definováno jako: součet skóre pro 22 vážených oblastí ovlivňujících každou ruku: % pokrytí plochy (0-100) X hustota (1-3) X váha pro každou oblast.

Vzorový výpočet velikosti:

Vyšetřovatelé budou potřebovat 9 párových rentgenových snímků (9 pacientů) za 1 rok, aby poskytli >80% sílu k detekci průměrné změny rentgenového skóre 12,0 (ekvivalent minimálně významné změny skóre 25%) s SD 8,2 se střední korelací r=0,5 za použití oboustranného testu na hladině alfa 0,05. Vyšetřovatelé odhadují 15% míru předčasného ukončení na základě předchozích klinických studií. Celkový počet subjektů potřebných k získání 9/0,85 subjektů, které dokončí studii, je tedy 11 subjektů. Také kvůli malé velikosti vzorku plánují vyšetřovatelé použít Wilcoxonův podepsaný hodnostní test k analýze účinků. Vyšetřovatelé tedy předpokládají ztrátu asi 10 % výkonu v důsledku použití neparametrického testu. V důsledku toho se velikost vzorku dále upraví na 11/0,9 = 12. Statistická významnost bude definována jako p ≤ 0,05.