Segurança e Eficácia do Treprostinil Oral no Tratamento da Calcinose em Pacientes com Esclerose Sistêmica

1. Fundo:

   A calcinose cutânea é a deposição de cálcio na pele e nos tecidos subcutâneos. É uma manifestação comum e potencialmente debilitante da esclerose sistêmica (ES), afetando quase um quarto desses pacientes. Vários estudos encontraram uma associação entre calcinose e manifestações vasculares da ES, incluindo úlceras digitais (UD) e acro-osteólise. Os investigadores confirmaram isso em um estudo de coorte internacional multicêntrico retrospectivo de 5.280 pacientes com ES, onde os UDs foram o preditor mais forte de calcinose na análise multivariada (OR 3,7, IC 95% 2,6-5,3, p<0,0001).

   O treprostinil administrado por infusão subcutânea contínua foi eficaz tanto na cura quanto na prevenção de urticária em pacientes com ES em um ensaio clínico aberto e de centro único de 5 (de 12) pacientes que toleraram a medicação. Um estudo de 148 indivíduos com DU mostrou que a administração oral de treprostinil até 16 mg duas vezes ao dia por 20 semanas foi associada a uma redução pequena, mas estatisticamente insignificante, na carga líquida de úlceras em comparação ao placebo. Além disso, observações preliminares no registro Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS) descobriram que dois pacientes com SSc-PAH e calcinose tratados com treprostinil subcutâneo para HAP tiveram aproximadamente 50% de melhora radiográfica em suas lesões de calcinose após 6 meses de terapia.

   Os investigadores desenvolveram e validaram um novo sistema de pontuação radiográfica para avaliar a gravidade da calcinose que afeta as mãos de pacientes com ES, que considera a área de cobertura, densidade e localização anatômica. Este sistema de pontuação é viável e tem excelente confiabilidade intra e interavaliadores com coeficientes de correlação intraclasse (ICC) de 0,93 (0,89-0,97) e 0,89 (.86-.92), respectivamente.

   Dado que a calcinose é uma complicação frequente e debilitante da ES associada à isquemia vascular digital sem terapias eficazes, é necessário um ensaio clínico, usando novas medidas de desfecho, testando a segurança e a eficácia de um potente vasodilatador para o tratamento da calcinose.

2. Objetivos primários/secundários:

   Nosso principal objetivo é conduzir um estudo de prova de conceito aberto com os endpoints primários e secundários inseridos em outro lugar.

3. Hipótese:

   Os investigadores levantam a hipótese de que a calcinose é resultado de lesão microvascular e dano isquêmico e que, portanto, o treprostinil pode ser benéfico no tratamento da calcinose em pacientes com ES.

4. Design de estudo:

   Este estudo prospectivo aberto incluirá 12 pacientes com ES e pelo menos uma lesão calcinótica das mãos palpável no exame físico e também mensurável nas radiografias das mãos. Cada indivíduo passará por uma avaliação de triagem 4 semanas antes do início do tratamento com o medicamento do estudo. Cada indivíduo receberá treprostinil 0,125 mg TID por via oral, que será aumentado em 0,125 mg TID a cada 3 a 4 dias conforme tolerado. As avaliações de acompanhamento serão realizadas a cada 3 meses durante um período de 12 meses.

5. População do estudo:

   A população deste estudo consistirá em pacientes adultos com ES com evidência de pelo menos uma lesão calcinótica nas mãos palpável ao exame físico e também mensurável nas radiografias da mão. Os critérios de inclusão e exclusão foram inseridos em outro lugar.

6. Descrição do tratamento:

   A United Therapeutics fornecerá treprostinil rotulado para uso experimental. O Patrocinador/Investigador do estudo garantirá a manutenção de registros completos e precisos do recebimento, dispensa e descarte ou devolução de todos os medicamentos do estudo de acordo com o Título 21 do Código de Regulamentos Federais (C.F.R.), Parte 312.57 e 312.62 e requisitos da United Therapeutics.

   Treprostinil Treprostinil (Orenitram) é um vasodilatador de prostaciclina indicado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (OMS Grupo 1) para melhorar a capacidade de exercício. A fórmula molecular é C23H34O5C4H11NO2 e seu peso molecular é 495,65. Orenitram é um comprimido osmótico de liberação prolongada para administração oral e é formulado como o sal de diolamina do treprostinil, um análogo benzindeno tricíclico da prostaciclina. Está disponível nas seguintes quatro dosagens: 0,125 mg (comprimido branco impresso com UT 0,125), 0,25 mg (comprimido verde impresso com UT 0,25), 1 mg (comprimido amarelo impresso com UT 1) e 2,5 mg (comprimido rosa impresso com UT 2.5). As formulações também contêm xilitol, maltodextrina, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, acetato de celulose, citrato de trietila, álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietileno glicol e talco. Além disso, os comprimidos podem conter corantes FD&C Azul 2, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho. A tinta de impressão contém esmalte goma-laca, etanol, álcool isopropílico USP, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propileno glicol e hidróxido de amônio.

   Mecanismo de ação As principais ações farmacológicas do treprostinil são vasodilatação direta dos leitos vasculares arteriais pulmonares e sistêmicos, inibição da agregação plaquetária e inibição da proliferação de células musculares lisas.

   Armazenamento O treprostinil deve ser armazenado a 25°C (77°F); excursões 15°C a 30°C (59°F a 86°F). Para mais detalhes, consulte a Brochura do Investigador e o Folheto Informativo do Orenitram.

   Posologia e administração Iniciar treprostinil a 0,125 mg TID (a cada 8 ± 2 h), com escalonamento da dose de 0,125 mg TID adicional a cada 3 a 4 dias, conforme tolerado. Nenhuma alteração de dose será permitida por 5 dias antes da visita do mês 12. Dê com alimentos, engula os comprimidos inteiros e use apenas os comprimidos intactos; não esmague, divida ou mastigue. A dose máxima, escalonamento de dose ou titulação será feita a critério do investigador com base na tolerabilidade individual do indivíduo. Pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh Classe A) devem iniciar treprostinil em 0.125 mg TID e aumentar em 0.125 mg TID a cada 6 a 8 dias.[8]

   Critérios para descontinuação do tratamento

   O tratamento será interrompido nas seguintes circunstâncias:

   • Pacientes que desejam retirar-se de mais participação
   • Pacientes com um evento adverso grave ou com risco de vida que, na opinião do investigador, seja diretamente atribuível ao medicamento do estudo
   • O paciente desviou-se do protocolo
   • É provável que o comportamento do paciente prejudique a validade de seus resultados
   • Pacientes que tiveram um teste de gravidez positivo durante o estudo
   • Pacientes que desenvolvem qualquer condição que, na opinião do investigador, possa ser agravada por tratamento adicional com o medicamento do estudo

   Critérios para regras de interrupção O estudo pode ser interrompido a qualquer momento se, na opinião do Investigador e/ou do Patrocinador, a continuação do estudo representar um sério risco médico para os participantes. Isso pode incluir, mas não está limitado a, a presença de eventos adversos sérios, com risco de vida ou fatais ou eventos adversos de natureza, gravidade ou frequência inaceitáveis. O Patrocinador se reserva o direito de interromper o estudo por qualquer motivo a qualquer momento.

7. Duração estimada: 12 meses

8. Cronograma de horários e eventos e descrição das avaliações:

   O que vai acontecer em cada visita?

   Visita de Triagem (1 mês antes do tratamento):

   • Consentimento informado
   • Revisão dos critérios de inclusão e exclusão
   • Histórico médico completo, incluindo diagnóstico de esclerodermia
   • Revisão de medicamentos concomitantes
   • Exame físico completo, incluindo exame de calcinose, úlceras digitais, sinais vitais, altura/peso e escore cutâneo de Rodnan modificado (MRSS)
   • Eletrocardiograma (ECG)
   • Exames laboratoriais: hemograma com diferencial, painel metabólico abrangente e exame de urina
   • Teste de gravidez de urina (somente mulheres com potencial para engravidar)
   • Revisão de eventos adversos

   Visita de linha de base (0 mês):

   • Revisão de medicamentos concomitantes
   • Exame físico completo com sinais vitais e MRSS
   • Exame de calcinose e úlceras digitais
   • Exames laboratoriais: hemograma com diferencial, painel metabólico abrangente e exame de urina
   • Teste de gravidez de urina (somente mulheres com potencial para engravidar)
   • Questionários: SHAQ, escala funcional da mão de Cochin, avaliação do estado de saúde SF-36, questionário de calcinose de Mawdsley, avaliação global do médico/paciente da gravidade da calcinose e pontuação de condição de Raynaud.
   • Revisão de eventos adversos
   • Estude dispensação/devolução de medicamentos
   • Avaliação radiológica da calcinose
   • Biópsia de pele
   • Sangue para análises de biomarcadores
   • Avaliação SPY do fluxo sanguíneo superficial
   • Varredura XtremeCT II

   Aos 3 meses visita:

   • Revisão de medicamentos concomitantes
   • Exame de calcinose e úlceras digitais
   • Teste de gravidez de urina (somente mulheres com potencial para engravidar)
   • Questionários: SHAQ, escala funcional da mão de Cochin, avaliação do estado de saúde SF-36, questionário de calcinose de Mawdsley, avaliação global do médico/paciente da gravidade da calcinose e pontuação de condição de Raynaud.
   • Sangue para análises de biomarcadores
   • Revisão de eventos adversos
   • Estude dispensação/devolução de medicamentos

   Aos 6 meses visita:

   • Revisão de medicamentos concomitantes
   • Exame de calcinose e úlceras digitais
   • Exame físico completo com sinais vitais e MRSS
   • Exames laboratoriais: hemograma com diferencial, painel metabólico abrangente e exame de urina
   • Teste de gravidez de urina (somente mulheres com potencial para engravidar)
   • Questionários: SHAQ, escala funcional da mão de Cochin, avaliação do estado de saúde SF-36, questionário de calcinose de Mawdsley, avaliação global do médico/paciente da gravidade da calcinose e pontuação de condição de Raynaud.
   • Revisão de eventos adversos
   • Estude dispensação/devolução de medicamentos

   Aos 9 meses visite:

   • Revisão de medicamentos concomitantes
   • Exame de calcinose e úlceras digitais
   • Teste de gravidez de urina (somente mulheres com potencial para engravidar)
   • Questionários: SHAQ, escala funcional da mão de Cochin, avaliação do estado de saúde SF-36, questionário de calcinose de Mawdsley, avaliação global do médico/paciente da gravidade da calcinose e pontuação de condição de Raynaud.
   • Revisão de eventos adversos
   • Estude dispensação/devolução de medicamentos

   Aos 12 meses visite:

   • Revisão de medicamentos concomitantes
   • Exame de calcinose e úlceras digitais
   • Teste de gravidez de urina (somente mulheres com potencial para engravidar)
   • Questionários: SHAQ, escala funcional da mão de Cochin, avaliação do estado de saúde SF-36, questionário de calcinose de Mawdsley, avaliação global do médico/paciente da gravidade da calcinose e pontuação de condição de Raynaud.
   • Revisão de eventos adversos
   • Estude dispensação/devolução de medicamentos
   • Exame físico completo com sinais vitais e MRSS
   • Exames laboratoriais: hemograma com diferencial, painel metabólico abrangente e exame de urina
   • Avaliação radiológica da calcinose
   • Biópsia de pele
   • Sangue para análises de biomarcadores
   • Avaliação SPY do fluxo sanguíneo superficial
   • eletrocardiograma

   Descrição das avaliações:

   Histórico médico, incluindo ES: Doenças significativas passadas ou presentes, medicamentos prescritos ou não prescritos (incluindo vitaminas e produtos fitoterápicos) e histórico de alergias ou respostas idiossincráticas a medicamentos devem ser anotados.

   Exame físico: Um exame físico completo será realizado por um médico na triagem, 6 meses e no final do estudo. Quaisquer alterações significativas na condição médica, exame físico e medicamentos concomitantes do sujeito devem ser documentadas durante o estudo. Qualquer experiência médica desagradável deve ser registrada como um evento adverso.

   Exame de calcinose e úlceras digitais: O investigador realizará um exame clínico completo procurando depósitos calcinóticos em cada visita. Os investigadores usarão formulários de relato de caso com imagens das mãos para registrar calcinose e úlceras digitais em cada avaliação. Os investigadores definirão úlcera digital como uma área com profundidade visualmente discernível e perda de continuidade da cobertura epitelial na face volar do dedo e distal das articulações interfalângicas proximais, que pode estar desnudada (ativa) ou coberta por uma crosta ou necrose tecido (indeterminado). A cada visita, o estado de cada úlcera digital será classificado como "A", uma úlcera digital ativa atual, "H", uma úlcera completamente curada, ou "I", uma úlcera com estado indeterminado, conforme previamente definido.

   Sinais vitais: A pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura (°C) serão medidas antes das avaliações e após sentar por 5 minutos na triagem, linha de base, 6 meses e 12 meses. Os sinais vitais também devem ser avaliados no caso de sinais e sintomas clínicos anormais.

   Eletrocardiograma (ECG): ECGs de doze derivações serão registrados após pelo menos 5 minutos de descanso na posição semi-reclinada na triagem e no final do estudo aos 12 meses. As gravações devem incluir a derivação II como uma faixa de ritmo e conter pelo menos 5 complexos QRS. Os parâmetros de ECG coletados (após pelo menos 5 minutos de descanso) incluem frequência cardíaca e intervalo PR, intervalo QT, duração do QRS e quaisquer anormalidades clinicamente significativas.

   Exames laboratoriais: Amostras de sangue e urina para medição e avaliação de hemograma completo, CMP e urinálise (UA) serão coletadas na triagem, 6 meses e ao final do estudo, e analisadas no laboratório de Stanford.

   Teste de gravidez na urina: o beta-HCG na urina será medido em todas as mulheres em idade reprodutiva em todas as consultas.

   Exame radiológico da calcinose: Os pacientes terão radiografias simples das mãos no início e em 1 ano.

   Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ): O SHAQ é um instrumento autoaplicável pelo paciente, que foi previamente validado na ES e demonstra mudanças clínicas significativas no curso da doença ao longo do tempo. Ele é composto pelo HAQ-DI, um instrumento autoaplicável de 20 perguntas que avalia o nível de capacidade funcional do paciente e cinco medidas da escala visual analógica (VAS) de esclerodermia para avaliar os sintomas específicos da ES.

   Escala Cochin Hand Function (CHFS): CHFS é um questionário derivado de 18 questões validadas para avaliar a incapacidade funcional e handicap devido ao envolvimento da mão na artrite reumatóide. Cada resposta é pontuada em uma escala de 0 (nenhuma dificuldade) a 5 (impossível de fazer), com pontuação máxima de 90. Uma pontuação mais alta indica pior deficiência ou desvantagem. O CHFS demonstrou ser uma avaliação confiável e válida da função da mão no nível de atividade em pessoas com ES.

   Questionário de Calcinose de Mawdsley: O conteúdo deste questionário é gerado pelo paciente e inclui 17 questões relacionadas ao impacto da calcinose classificadas de 0 (sem limitação) a 10 (pior limitação possível).

   The Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36): O SF-36 é um dos instrumentos mais amplamente utilizados para avaliar a qualidade de vida em pacientes com doenças sistêmicas. É um questionário autoaplicável que abrange oito áreas: função física, papel físico, dor corporal, saúde geral, vitalidade, função social, papel emocional e saúde mental. Para cada área, a pontuação varia de 0 (pior estado de saúde) a 100 (melhor estado de saúde).

   Avaliações globais do paciente e do médico: os pacientes e os médicos avaliarão independentemente a gravidade da calcinose em um VAS de 10 cm. O termo "gravidade" será usado para medir a extensão da atividade da doença e incapacidade ou desconforto associados que o paciente experimenta durante o período de tempo indicado.

   Pontuação da condição de Raynaud (RCS): Os investigadores medirão as mudanças no fenômeno de Raynaud (PR) usando o RCS, uma autoavaliação da atividade de RP usando uma escala ordinal de 0 a 10. O RCS incorpora a frequência diária cumulativa, duração, gravidade e impacto dos ataques de RP.

   Pontuação de pele de Rodnan modificada (mRSS): O mRSS mede a tensão da pele e é a soma das pontuações de 17 áreas anatômicas superficiais (dedos, mãos, antebraços, braços, pés, pernas e coxas bilateralmente, e face, tórax e abdômen individualmente) classificado em uma escala de 0-3 (0=pele normal; 1=espessura leve; 2=espessura moderada; 3=espessura severa com incapacidade de pinçar a pele em uma dobra). A pontuação da pele será a soma das pontuações individuais da avaliação da pele e varia de 0 (melhor resultado possível) a 51 (pior resultado possível).

   Biópsias de pele: Os investigadores coletarão duas amostras de pele lado a lado para avaliar alterações vasculares na histopatologia e alterações na expressão gênica após o tratamento com treprostinil: uma no início e outra no final do estudo. Esta parte do estudo será opcional para os pacientes participantes. As biópsias de pele serão obtidas de um local padrão no antebraço (superfície extensora do antebraço aproximadamente 10 cm proximal ao olécrano, que é escolhido por seu envolvimento uniforme em pacientes com ES). Duas biópsias adjacentes de punção de 5 mm (tiradas da espessura total até a gordura subcutânea) serão colhidas do local. Isso envolve selecionar uma área para biópsia e limpar a pele com álcool. Em seguida, 1-2 cc de lidocaína com epinefrina 1:100.000 são introduzidos na pele usando uma agulha 30G. Duas biópsias de punção serão feitas e processadas conforme descrito no apêndice I. Em seguida, a ferida será suturada com 1-2 suturas de nylon 4.0. As feridas serão tratadas com polysporin e um curativo. Serão dadas instruções verbais sobre cuidados com feridas. A primeira biópsia será dividida: metade será congelada em nitrogênio líquido e metade será embebida em parafina. A segunda biópsia também será dividida: uma metade será colocada no RNA posteriormente e a outra metade será colocada em um tubo criogênico.

   Sangue de pesquisa: Os investigadores coletarão amostras de soro e sangue periférico para avaliar alterações nos biomarcadores vasculares e associados à ES após o tratamento com treprostinil. Amostras de sangue para a avaliação de biomarcadores serão coletadas na linha de base, 3 meses e no final da visita do estudo. Consulte o apêndice para obter uma lista completa de biomarcadores.

   SPY: O SPY Near-Infrared Perfusion Assessment System (distribuído pela LifeCell Corp., Branchburg, N.J.; fabricado pela Novadaq Technologies Inc., Richmond, BC, Canadá) é uma tecnologia de imagem que utiliza indocianina verde (ICG) e permite imagens reais avaliação visual do tempo do fluxo sanguíneo superficial.

   Varredura XtremeCT II: A tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução de última geração (HR-pQCT) A varredura XtremeCT II é uma nova tecnologia com resolução espacial dramaticamente aprimorada. É capaz de definir as superfícies corticais e trabeculares dos ossos de forma tridimensional e, portanto, fornece informações sobre a microarquitetura óssea, bem como a densidade óssea. A máquina XtremeCT II da Universidade de Stanford é uma das 10 existentes nos Estados Unidos.

   Segurança: Durante o estudo, a avaliação primária de segurança será alterações nos sinais vitais, parâmetros laboratoriais clínicos, EKG e o desenvolvimento de eventos adversos.

9. Monitoramento e relatórios de segurança

   Definições:

   Evento Adverso (AE): Um EA é qualquer experiência médica desagradável que ocorre a um sujeito durante um ensaio clínico, esteja ou não relacionado ao medicamento do estudo. Um EA pode incluir uma doença intercorrente, lesão ou qualquer outro comprometimento concomitante da saúde do sujeito, bem como achados laboratoriais anormais, se considerados de importância clínica. Os EAs também podem incluir a piora de um sintoma ou condição existente ou eventos pós-tratamento que ocorrem como resultado de procedimentos exigidos pelo protocolo.

   Evento Adverso Grave (SAE): Um SAE é um EA que ocorre em qualquer dose que resulta em qualquer um dos seguintes resultados:

   • Morte
   • Um EA com risco de vida
   • Internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente
   • Uma deficiência/incapacidade persistente ou significativa
   • Uma anomalia congênita/defeito congênito

   Além disso, eventos médicos importantes que podem não resultar em morte, ameaçar a vida ou exigir hospitalização podem ser considerados graves quando, com base no julgamento médico apropriado, podem colocar em risco o indivíduo e exigir intervenção médica/cirúrgica para evitar um dos resultados listado acima. Exemplos de tais eventos médicos incluem broncoespasmo alérgico que requer tratamento intensivo em uma sala de emergência ou em casa, discrasias sanguíneas ou convulsões que não resultam em hospitalização ou desenvolvimento de dependência ou abuso de drogas. Ameaça à vida significa que o sujeito estava, na visão do Investigador, em risco imediato de morte devido ao evento que ocorreu. Isso não significa que o evento, caso tivesse ocorrido de forma mais grave, pudesse ter causado a morte.

   Responsabilidades de relatórios:

   Em caso de evento adverso, a primeira preocupação será com a segurança dos pacientes.

   Os investigadores são obrigados a coletar e documentar todos os eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves não relacionados (SAEs). Todos os SAEs, independentemente da expectativa ou causalidade, devem ser relatados ao Patrocinador por fax (+ 1 919-313-1297 ou outro número apropriado) dentro de 24 horas após o conhecimento. Um formulário de relatório SAE preenchido juntamente com quaisquer registros hospitalares relevantes e relatórios de autópsia devem ser enviados por fax ao Departamento de Segurança de Medicamentos da United Therapeutics Corporation. Um formulário de relatório SAE de acompanhamento deve ser encaminhado ao Departamento de Segurança de Medicamentos da United Therapeutics Corporation em até 48 horas após o recebimento de qualquer informação nova/atualizada. O Investigador também deve notificar imediatamente seu Conselho de Revisão Investigacional (IRB) ou Comitê de Ética (CE) sobre o SAE, incluindo qualquer informação de acompanhamento, de acordo com os regulamentos e diretrizes nacionais aplicáveis ​​estabelecidos pelo IRB ou CE. Todos os documentos relacionados a EAs (graves, não graves, relacionados ou não) estarão prontamente disponíveis para revisão, caso haja necessidade.

   Um EA ou SAE ocorrido durante o estudo deve ser documentado nos documentos de origem do sujeito e na página apropriada do CRF. Informações relacionadas ao EA, como data e horários de início e término, intensidade, gravidade, relação com o medicamento do estudo e resultado, também devem ser documentadas no CRF. Sempre que possível, os EAs devem ser registrados usando a terminologia médica padrão. Se vários sinais ou sintomas estiverem claramente relacionados a um diagnóstico ou síndrome clinicamente definido, o diagnóstico ou síndrome deve ser registrado na página do CRF, não os sinais e sintomas individuais.

   Todos os EAs devem ser acompanhados até a resolução (ou retorno aos valores normais ou basais), até que o investigador julgue que não são mais clinicamente significativos ou por pelo menos 4 semanas se o EA se estender além da visita final. Todos os SAEs que ocorrerem durante o estudo serão acompanhados até a resolução, morte ou perda do acompanhamento do sujeito, mesmo que estejam em andamento por mais de 4 semanas após a conclusão da visita final. Medições e/ou avaliações suplementares podem ser necessárias para investigar completamente a natureza e/ou causalidade de um EA ou SAE. Isso pode incluir testes laboratoriais adicionais, procedimentos de diagnóstico ou consulta com outros profissionais de saúde. As páginas do CRF devem ser atualizadas.

10. Considerações Estatísticas

Análise estatística:

Estatísticas descritivas e distribuições de frequência de todas as variáveis ​​de interesse serão relatadas como proporções (%) para variáveis ​​categóricas e como média ± desvio padrão ou mediana (intervalo) para variáveis ​​contínuas. As diferenças da linha de base para 12 meses e os intervalos de confiança de 95% serão calculados para os resultados pontuados (escore de raio-x, MRSS, avaliação global do médico por VAS e medições de qualidade de vida). Para o endpoint primário de eficácia, alteração média e desvio padrão na carga de calcinose avaliada por radiografia desde o início até a visita de 12 meses, os investigadores usarão o teste t de Student. A taxa média de alteração da calcinose na radiografia será calculada com a seguinte fórmula: (Pontuação XR do ano 1 - Pontuação XR basal)/tempo. A pontuação XR é definida como: soma das pontuações para 22 áreas ponderadas que afetam cada mão: % de cobertura da área (0-100) X densidade (1-3) X peso para cada área.

Cálculo do tamanho da amostra:

Os investigadores precisarão de 9 radiografias pareadas (9 pacientes) em 1 ano para fornecer mais de 80% de poder para detectar uma alteração média na pontuação do raio-x de 12,0 (equivalente a uma alteração minimamente significativa na pontuação de 25%) com um SD de 8,2 com correlação moderada r=0,5 usando um teste bilateral no nível alfa 0,05. Os investigadores estimam uma taxa de abandono de 15% com base em ensaios clínicos anteriores. Portanto, o número total de indivíduos necessários para obter 9/0,85 indivíduos que completam o estudo é de 11 indivíduos. Além disso, devido ao pequeno tamanho da amostra, os investigadores planejam usar o teste de classificação sinalizada de Wilcoxon para analisar os efeitos. Assim, os investigadores antecipam a perda de cerca de 10% do poder devido ao uso de um teste não paramétrico. Como resultado, o tamanho da amostra é ajustado para 11/0,9 = 12. A significância estatística será definida como p ≤ 0,05.