전신 경화증 환자의 석회화 치료에서 경구용 Treprostinil의 안전성 및 유효성

1. 배경:

   Calcinosis cutis는 피부와 피하 조직에 칼슘이 침착되는 것입니다. 이는 전신 경화증(SSc)의 흔하고 잠재적으로 쇠약하게 만드는 증상으로, 이러한 환자의 거의 1/4에 영향을 미칩니다. 여러 연구에서 calcinosis와 디지털 궤양(DU) 및 acro-osteolysis를 포함한 SSc의 혈관 징후 사이의 연관성을 발견했습니다. 연구자들은 다변량 분석(OR 3.7, 95% CI 2.6-5.3, p<0.0001).

   지속적인 피하 주입으로 전달되는 트레프로스티닐은 약물을 견딜 수 있는 5명(12명 중) 환자의 오픈 라벨 단일 센터 임상 시험에서 SSc 환자의 DU 치유 및 예방 모두에 효과적이었습니다. DU 환자 148명을 대상으로 한 연구에서 20주 동안 1일 2회 최대 16mg의 경구 트레프로스티닐 투여가 위약과 비교하여 작지만 통계적으로 유의하지 않은 순 궤양 부담 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다. 또한, Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma(PHAROS) 레지스트리의 예비 관찰 결과 SSc-PAH 및 석회증이 있는 2명의 환자가 PAH에 대해 피하 트레프로스티닐로 치료를 받고 6개월 후 석회화 병변에서 약 50%의 방사선학적 개선을 경험한 것으로 나타났습니다. 요법.

   연구자들은 면적 범위, 밀도 및 해부학적 위치를 설명하는 SSc 환자의 손에 영향을 미치는 하소증의 중증도를 평가하기 위해 새로운 방사선학적 채점 시스템을 개발하고 검증했습니다. 이 채점 시스템은 실행 가능하며 .93(.89-.97) 및 .89의 클래스 내 상관 계수(ICC)로 우수한 평가자 내 및 평가자 간 신뢰도를 갖는 것으로 나타났습니다. (.86-.92), 각각.

   석회증이 효과적인 치료법이 없는 수지 혈관 허혈과 관련된 SSc의 빈번하고 쇠약하게 만드는 합병증이라는 점을 감안할 때, 새로운 결과 측정을 사용하여 석회증 치료를 위한 강력한 혈관 확장제의 안전성과 효능을 테스트하는 임상 시험이 필요합니다.

2. 1차/2차 목표:

   우리의 주요 목표는 다른 곳에서 입력한 1차 및 2차 종점으로 개방형 개념 증명 연구를 수행하는 것입니다.

3. 가설:

   연구자들은 석회증이 미세혈관 손상 및 허혈성 손상의 결과이므로 트레프로스티닐이 SSc 환자의 석회증 치료에 도움이 될 수 있다고 가정합니다.

4. 연구 설계:

   이 전향적 공개 시험은 SSc 환자 12명과 신체 검사에서 만져지고 손 방사선 사진에서도 측정 가능한 손의 최소 하나의 석회성 병변을 등록할 것입니다. 각 피험자는 연구 약물로 치료를 시작하기 4주 전에 선별 평가를 받게 됩니다. 각 피험자는 트레프로스티닐 0.125mg TID를 경구로 투여받으며 내약성이 있는 한 3~4일마다 0.125mg TID씩 증량합니다. 후속 평가는 12개월 동안 3개월마다 수행됩니다.

5. 연구 인구:

   이 연구의 모집단은 신체 검사에서 만져지고 손 방사선 사진에서도 측정 가능한 손의 적어도 하나의 석회성 병변의 증거가 있는 성인 SSc 환자로 구성됩니다. 포함 및 제외 기준이 다른 곳에 입력되었습니다.

6. 치료에 대한 설명:

   United Therapeutics는 연구용으로 표시된 트레프로스티닐을 제공할 것입니다. 시험의 스폰서/조사자는 Title 21 연방 규정집(C.F.R.), 파트 312.57에 따라 모든 시험 약물의 수령, 분배 및 폐기 또는 반환에 대한 완전하고 정확한 기록의 유지를 보장합니다. 및 312.62 및 United Therapeutics 요건.

   트레프로스티닐(Treprostinil) 트레프로스티닐(오레니트람)은 운동 능력을 향상시키기 위해 폐동맥 고혈압(WHO 그룹 1)의 치료에 사용되는 프로스타사이클린 혈관확장제입니다. 분자식은 C23H34O5C4H11NO2이고 분자량은 495.65입니다. 오레니트람은 경구 투여용 서방형 삼투정제이며, 프로스타사이클린의 삼환식 벤즈인덴 유사체인 트레프로스티닐의 디올아민 염으로 제형화됩니다. 0.125 mg(UT 0.125가 각인된 흰색 정제), 0.25 mg(UT 0.25가 각인된 녹색 정제), 1 mg(UT 1이 각인된 노란색 정제), 2.5 mg(UT 0.125가 각인된 분홍색 정제)의 4가지 강도로 제공됩니다. 유타 2.5). 제형은 또한 자일리톨, 말토덱스트린, 나트륨 라우릴 황산염, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스 아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 폴리비닐 알코올, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 및 활석을 함유합니다. 또한 정제에는 착색제 FD&C Blue 2, 산화철 황색 및 산화철 적색이 포함될 수 있습니다. 각인 잉크에는 셸락 유약, 에탄올, 이소프로필 알코올 USP, 흑색 산화철, n-부틸 알코올, 프로필렌 글리콜 및 수산화암모늄이 포함되어 있습니다.

   작용 기전 트레프로스티닐의 주요 약리 작용은 폐 및 전신 동맥 혈관층의 직접적인 혈관 확장, 혈소판 응집 억제 및 평활근 세포 증식 억제입니다.

   보관 트레프로스티닐은 25°C(77°F)에서 보관해야 합니다. 편위 15°C ~ 30°C(59°F ~ 86°F). 자세한 내용은 Investigator Brochure 및 Orenitram Package Insert를 참조하십시오.

   용량 및 투여 트레프로스티닐 0.125mg TID(8 ± 2시간마다)로 시작하고 내약성이 있는 경우 3~4일마다 0.125mg TID를 추가로 증량합니다. 12개월 방문 전 5일 동안 용량 변경이 허용되지 않습니다. 음식과 함께 제공하고 정제를 통째로 삼키고 온전한 정제만 사용하십시오. 부수거나, 쪼개거나, 씹지 마십시오. 최대 용량, 용량 증량 또는 적정은 개별 피험자의 내약성을 기반으로 조사자의 재량에 따라 수행됩니다. 경미한 간장애 환자(Child Pugh Class A)는 트레프로스티닐을 0.125mg TID로 시작하고 6~8일마다 0.125mg TID씩 증량해야 합니다.[8]

   치료 중단 기준

   다음과 같은 경우 치료가 중단됩니다.

   • 더 이상의 참여를 철회하고자 하는 환자
   • 연구자의 의견으로는 연구 약물에 직접적으로 기인하는 심각하거나 생명을 위협하는 부작용이 있는 환자
   • 환자가 프로토콜에서 벗어남
   • 환자의 행동이 결과의 타당성을 훼손할 가능성이 있음
   • 연구 기간 동안 임신 테스트에서 양성 반응을 보인 환자
   • 연구자의 의견에 따라 연구 약물을 사용한 추가 치료로 악화될 수 있는 상태가 발생한 환자

   중단 규칙에 대한 기준 조사자 및/또는 후원자의 의견에 따라 연구의 지속이 피험자에게 심각한 의학적 위험을 나타내는 경우 연구는 언제든지 중단될 수 있습니다. 여기에는 심각하거나, 생명을 위협하거나, 치명적인 부작용 또는 성격, 중증도 또는 빈도에서 용납할 수 없는 부작용의 존재가 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않습니다. 스폰서는 언제든지 어떤 이유로든 연구를 중단할 권리가 있습니다.

7. 예상 기간: 12개월

8. 시간 및 이벤트 일정과 평가 설명:

   방문할 때마다 어떤 일이 발생합니까?

   스크리닝 방문(치료 1개월 전):

   • 동의
   • 포함 및 제외 기준 검토
   • 경피증 진단을 포함한 완전한 병력
   • 병용 약물 검토
   • 석회화, 손가락 궤양, 활력 징후, 신장/체중 및 수정된 로드난 피부 점수(MRSS) 검사를 포함한 전체 신체 검사
   • 심전도(EKG)
   • 실험실 테스트: CBC 차등 종합 대사 패널 및 소변 검사
   • 소변 임신 검사(가임 여성만 해당)
   • 부작용 검토

   기준선 방문(0개월):

   • 병용 약물 검토
   • 바이탈 사인 및 MRSS로 완전한 신체 검사
   • 석회화 및 디지털 궤양 검사
   • 실험실 테스트: CBC 차등 종합 대사 패널 및 소변 검사
   • 소변 임신 검사(가임 여성만 해당)
   • 설문지: SHAQ, Cochin 손 기능 척도, SF-36 건강 상태 평가, Mawdsley 석회화 설문지, 석회화 중증도의 의사/환자 전반적 평가 및 Raynaud's Condition Score.
   • 부작용 검토
   • 연구 약물 분배/반환
   • 하소증의 방사선학적 평가
   • 피부 생검
   • 바이오마커 분석을 위한 혈액
   • 표면 혈류의 SPY 평가
   • XtremeCT II 스캔

   3개월 방문 시:

   • 병용 약물 검토
   • 석회화 및 디지털 궤양 검사
   • 소변 임신 검사(가임 여성만 해당)
   • 설문지: SHAQ, Cochin 손 기능 척도, SF-36 건강 상태 평가, Mawdsley 석회화 설문지, 석회화 중증도의 의사/환자 전반적 평가 및 Raynaud's Condition Score.
   • 바이오마커 분석을 위한 혈액
   • 부작용 검토
   • 연구 약물 분배/반환

   6개월 방문 시:

   • 병용 약물 검토
   • 석회화 및 디지털 궤양 검사
   • 바이탈 사인 및 MRSS로 완전한 신체 검사
   • 실험실 테스트: CBC 차등 종합 대사 패널 및 소변 검사
   • 소변 임신 검사(가임 여성만 해당)
   • 설문지: SHAQ, Cochin 손 기능 척도, SF-36 건강 상태 평가, Mawdsley 석회화 설문지, 석회화 중증도의 의사/환자 전반적 평가 및 Raynaud's Condition Score.
   • 부작용 검토
   • 연구 약물 분배/반환

   9개월 방문 시:

   • 병용 약물 검토
   • 석회화 및 디지털 궤양 검사
   • 소변 임신 검사(가임 여성만 해당)
   • 설문지: SHAQ, Cochin 손 기능 척도, SF-36 건강 상태 평가, Mawdsley 석회화 설문지, 석회화 중증도의 의사/환자 전반적 평가 및 Raynaud's Condition Score.
   • 부작용 검토
   • 연구 약물 분배/반환

   12개월 방문:

   • 병용 약물 검토
   • 석회화 및 디지털 궤양 검사
   • 소변 임신 검사(가임 여성만 해당)
   • 설문지: SHAQ, Cochin 손 기능 척도, SF-36 건강 상태 평가, Mawdsley 석회화 설문지, 석회화 중증도의 의사/환자 전반적 평가 및 Raynaud's Condition Score.
   • 부작용 검토
   • 연구 약물 분배/반환
   • 바이탈 사인 및 MRSS로 완전한 신체 검사
   • 실험실 테스트: CBC 차등 종합 대사 패널 및 소변 검사
   • 하소증의 방사선학적 평가
   • 피부 생검
   • 바이오마커 분석을 위한 혈액
   • 표면 혈류의 SPY 평가
   • 심전도

   평가 설명:

   SSc를 포함한 병력: 심각한 과거 또는 현재 질병, 현재 처방 또는 비처방 약물(비타민 및 약초 제품 포함), 알레르기 또는 약물에 대한 특이 반응의 병력을 기록해야 합니다.

   신체 검사: 전체 신체 검사는 6개월 스크리닝 및 연구 종료 시 의사가 실시합니다. 피험자의 의학적 상태, 신체 검사 및 수반되는 약물에 대한 모든 중요한 변화는 연구 과정 전반에 걸쳐 문서화되어야 합니다. 부적절한 의료 경험은 부작용으로 기록되어야 합니다.

   석회화 및 디지털 궤양 검사: 조사자는 방문할 때마다 석회화 침착물을 찾는 철저한 임상 검사를 수행합니다. 조사관은 각 평가에서 석회화 및 디지털 궤양을 기록하기 위해 손의 사진 이미지가 있는 사례 보고서 양식을 사용할 것입니다. 조사관은 손가락의 손바닥 부분과 근위 지절간 관절의 원위부에서 육안으로 식별 가능한 깊이와 상피 범위의 연속성 손실이 있는 영역으로 정의할 것이며, 딱지나 괴사에 의해 벗겨지거나(활성) 덮일 수 있습니다. 조직(불확정). 방문할 때마다 각 손가락 궤양의 상태는 이전에 정의한 바와 같이 현재 활성 손가락 궤양인 "A", 완전히 치유된 궤양인 "H" 또는 불확실한 상태의 궤양인 "I"로 평가됩니다.

   활력 징후: 수축기 및 이완기 혈압, 심박수, 호흡수 및 온도(°C)는 평가 전과 스크리닝, 기준선, 6개월 및 12개월에서 5분 동안 앉은 후에 측정됩니다. 비정상적인 임상 징후 및 증상의 경우 활력 징후도 평가해야 합니다.

   심전도(ECG): 스크리닝 시 및 연구 종료 시 12개월에 반 누운 자세로 최소 5분 휴식 후 12-유도 ECG가 기록됩니다. 녹음에는 리드 II가 리듬 스트립으로 포함되어야 하며 최소 5개의 QRS 콤플렉스가 포함되어야 합니다. 수집된 ECG 매개변수(최소 5분 휴식 후)에는 심박수, PR 간격, QT 간격, QRS 지속 시간 및 임상적으로 유의한 이상이 포함됩니다.

   실험실 테스트: CBC, CMP 및 소변 검사(UA)의 측정 및 평가를 위한 혈액 및 소변 샘플은 스크리닝 시, 6개월 및 연구 종료 시에 수집되어 스탠포드 실험실에서 분석됩니다.

   소변 임신 테스트: 소변 베타-HCG는 가임기 여성의 모든 방문에서 측정됩니다.

   석회화의 방사선학적 검사: 환자는 기준선과 1년에 손의 단순 방사선 사진을 찍게 됩니다.

   피부경화증 건강 평가 설문지(SHAQ): SHAQ는 SSc에서 이전에 검증되었으며 시간이 지남에 따라 질병 과정에서 의미 있는 임상적 변화를 보여주는 환자 자가 관리 도구입니다. HAQ-DI는 환자의 기능적 능력 수준을 평가하는 자가 관리형 20문항 도구와 SSc에 특이적인 증상을 평가하기 위한 5가지 경피증 시각 아날로그 척도(VAS) 측정으로 구성됩니다.

   코친 손 기능 척도(CHFS): CHFS는 류마티스 관절염에서 손 관련으로 인한 기능 장애 및 핸디캡을 평가하기 위해 18개의 검증된 질문에서 파생된 설문지입니다. 각 답변은 0(어려움 없음)에서 5(할 수 없음)까지 점수가 매겨지며 최대 점수는 90입니다. 더 높은 점수는 더 나쁜 장애 또는 핸디캡을 나타냅니다. CHFS는 SSc를 가진 사람의 활동 수준에서 손 기능의 신뢰할 수 있고 유효한 평가로 입증되었습니다.

   Mawdsley Calcinosis 설문지: 이 설문지의 내용은 환자가 작성하며 0(제한 없음)에서 10(최악의 제한 가능)까지 등급이 매겨진 석회증의 영향과 관련된 17개의 질문을 포함합니다.

   의학적 결과 연구 36항목 약식 건강 설문조사(SF-36): SF-36은 전신 질환 환자의 삶의 질을 평가하는 데 가장 널리 사용되는 도구 중 하나입니다. 신체 기능, 신체 역할, 신체 통증, 일반 건강, 활력, 사회적 기능, 정서적 역할 및 정신 건강의 8개 영역을 다루는 자기 관리 설문입니다. 각 영역에 대해 점수 범위는 0(건강 상태가 좋지 않음)에서 100(건강 상태가 좋음)까지입니다.

   환자 및 의사의 전반적인 평가: 환자와 의사는 각각 독립적으로 10cm VAS에서 석회화의 중증도를 평가합니다. "중증도"라는 용어는 표시된 기간 동안 환자가 경험하는 질병 활동 및 관련 장애 또는 불편의 정도를 측정하는 데 사용됩니다.

   레이노 상태 점수(RCS): 조사관은 0-10 순서 척도를 사용하여 RP 활동의 자체 평가인 RCS를 사용하여 레이노 현상(RP)의 변화를 측정합니다. RCS는 RP 공격의 일일 누적 빈도, 기간, 심각도 및 영향을 통합합니다.

   Modified Rodnan Skin Score(mRSS): mRSS는 피부 압박감을 측정하고 17개 표면 해부학적 영역(손가락, 손, 팔뚝, 팔, 발, 다리 및 허벅지 양측, 얼굴, 가슴 및 복부 단독)의 점수 합계입니다. 0-3 등급(0=정상 피부; 1=가벼운 두께; 2=보통 두께; 3=피부를 접을 수 없는 심한 두께). 피부 점수는 개별 피부 평가 점수의 합계이며 범위는 0(가장 좋은 결과)에서 51(가장 나쁜 결과)입니다.

   피부 생검: 조사관은 트레프로스티닐로 치료한 후 조직병리학 및 유전자 발현 변화에 대한 혈관 변화를 평가하기 위해 2개의 나란히 피부 샘플을 수집할 것입니다: 기준선에서 하나, 연구 종료 시 하나. 연구의 이 부분은 참여하는 환자에게 선택 사항입니다. 피부 생검은 팔뚝의 표준 부위(SSc 환자의 균일한 참여를 위해 선택된 주두에 근위 약 10cm 팔뚝의 신근 표면)에서 얻을 것입니다. 2개의 인접한 5mm 펀치 생검(피하 지방에 대한 전체 두께를 취함)이 부위에서 수확됩니다. 여기에는 생검할 부위를 선택하고 알코올로 피부를 닦는 작업이 포함됩니다. 다음으로, 1:100,000 에피네프린을 함유한 리도카인 1-2cc를 30G 바늘을 사용하여 피부에 주입합니다. 그런 다음 부록 I에 설명된 대로 두 번의 펀치 생검을 취하고 처리합니다. 다음으로 상처를 1-2 4.0 나일론 봉합사로 봉합합니다. 상처는 폴리스포린과 붕대로 감쌉니다. 구두 상처 관리 지침이 제공됩니다. 첫 번째 생검은 이등분됩니다. 절반은 액체 질소에서 급속 냉동되고 절반은 파라핀에 내장됩니다. 두 번째 생검도 이등분됩니다. 절반은 나중에 RNA에 넣고 나머지 절반은 저온 튜브에 넣습니다.

   연구 혈액: 조사관은 혈청 및 말초 혈액 샘플을 수집하여 트레프로스티닐 치료 후 혈관 및 SSc 관련 바이오마커의 변화를 평가합니다. 바이오마커 평가를 위한 혈액 샘플은 기준선, 3개월 및 연구 방문 종료 시점에 채취됩니다. 바이오마커의 전체 목록은 부록을 참조하십시오.

   SPY: SPY 근적외선 관류 평가 시스템(LifeCell Corp., Branchburg, N.J.에서 배포, Novadaq Technologies Inc.에서 제조, Richmond, BC, Canada)은 인도시아닌 그린(ICG)을 활용하는 이미징 기술이며 실제- 표면 혈류의 시간 시각적 평가.

   XtremeCT II 스캔: 최신 고해상도 주변 정량적 컴퓨터 단층 촬영(HR-pQCT) XtremeCT II 스캔은 공간 해상도가 크게 향상된 새로운 기술입니다. 뼈의 피질 및 섬유주 표면을 3차원적으로 정의할 수 있으므로 뼈 미세 구조 및 골 밀도에 대한 정보를 제공합니다. 스탠포드 대학의 XtremeCT II 기계는 미국에 있는 10대 기계 중 하나입니다.

   안전성: 연구 기간 동안 안전성에 대한 1차 평가는 활력 징후, 임상 실험실 매개변수, EKG 및 부작용 발생의 변화입니다.

9. 안전 모니터링 및 보고

   정의:

   유해 사례(AE): AE는 연구 약물과 관련이 있는지 여부에 관계없이 임상 시험 중에 피험자에게 발생하는 부적절한 의학적 경험입니다. AE는 임상적 의미가 있는 것으로 간주되는 경우 비정상적인 실험실 소견뿐만 아니라 피험자의 건강에 병발하는 질병, 부상 또는 기타 수반되는 손상을 포함할 수 있습니다. AE는 또한 기존 증상 또는 상태의 악화 또는 프로토콜 규정 절차의 결과로 발생하는 치료 후 사건을 포함할 수 있습니다.

   심각한 부작용(SAE): SAE는 다음 결과 중 하나를 초래하는 모든 용량에서 발생하는 AE입니다.

   • 죽음
   • 생명을 위협하는 AE
   • 입원환자 입원 또는 기존 입원의 연장
   • 지속적이거나 상당한 장애/무능력
   • 선천적 기형/선천적 기형

   또한, 사망을 초래하지 않거나, 생명을 위협하거나, 입원이 필요할 수 있는 중요한 의학적 사건은 적절한 의학적 판단에 따라 피험자를 위험에 빠뜨릴 수 있고 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적/외과적 개입이 필요할 때 심각한 것으로 간주될 수 있습니다. 위에 나열된. 이러한 의학적 사건의 예로는 응급실이나 가정에서 집중 치료가 필요한 알레르기성 기관지 경련, 입원을 초래하지 않는 혈액 질환 또는 경련, 약물 의존성 또는 약물 남용이 있습니다. 생명을 위협한다는 것은 조사자의 관점에서 피험자가 사건이 발생했을 때 그 사건으로 인해 즉각적인 사망 위험에 처해 있음을 의미합니다. 더 심각한 형태로 발생했다면 그 사건이 사망에 이르게 했을 수도 있다는 의미는 아닙니다.

   보고 책임:

   부작용이 발생하면 환자의 안전이 가장 먼저 고려됩니다.

   조사자는 모든 부작용(AE) 및 비관련 심각한 부작용(SAE)을 수집하고 문서화해야 합니다. 예상 또는 인과 관계에 관계없이 모든 SAE는 인식 후 24시간 이내에 팩스(+ 1 919-313-1297 또는 기타 적절한 번호)로 후원자에게 보고해야 합니다. 관련 병원 기록 및 부검 보고서와 함께 작성된 SAE 보고서 양식을 United Therapeutics Corporation의 약물 안전 부서로 팩스로 보내야 합니다. 새로운/업데이트된 정보를 받은 후 48시간 이내에 후속 SAE 보고서 양식을 United Therapeutics Corporation의 약물 안전 부서로 전달해야 합니다. 조사자는 또한 조사 검토 위원회(IRB) 또는 SAE의 윤리 위원회(EC)에 IRB 또는 EC가 정한 적용 가능한 국가 규정 및 지침에 따라 모든 후속 정보를 포함하여 즉시 알려야 합니다. AE와 관련된 모든 문서(심각한 것, 심각하지 않은 것, 관련되지 않은 것 또는 그렇지 않은 것)는 필요한 경우 즉시 검토할 수 있습니다.

   연구 중에 발생하는 AE 또는 SAE는 피험자의 소스 문서와 적절한 CRF 페이지에 문서화되어야 합니다. 개시 및 중단 날짜 및 시간, 강도, 심각성, 연구 약물과의 관계 및 결과와 같은 AE 관련 정보도 CRF에 문서화되어야 합니다. 가능한 경우 AE는 표준 의학 용어를 사용하여 기록해야 합니다. 여러 징후 또는 증상이 의학적으로 정의된 진단 또는 증후군과 분명히 관련이 있는 경우 개별 징후 및 증상이 아닌 진단 또는 증후군을 CRF 페이지에 기록해야 합니다.

   모든 AE는 해결될 때까지(또는 정상 또는 기준선 값으로 돌아갈 때까지), 조사자가 더 이상 임상적으로 중요하지 않다고 판단할 때까지, 또는 AE가 최종 방문을 넘어 연장되는 경우 최소 4주 동안 추적되어야 합니다. 연구 중에 발생하는 모든 SAE는 최종 방문 완료 후 4주 이상 지속되더라도 해결, 사망 또는 대상이 추적할 수 없을 때까지 추적됩니다. AE 또는 SAE의 특성 및/또는 인과관계를 완전히 조사하기 위해 추가 측정 및/또는 평가가 필요할 수 있습니다. 여기에는 추가 실험실 테스트, 진단 절차 또는 다른 의료 전문가와의 상담이 포함될 수 있습니다. CRF 페이지를 업데이트해야 합니다.

10. 통계적 고려 사항

통계 분석:

모든 관심 변수의 기술 통계 및 빈도 분포는 범주형 변수의 경우 비율(%)로, 연속 변수의 경우 평균 ± 표준 편차 또는 중앙값(범위)으로 보고됩니다. 점수가 매겨진 결과(X선 점수, MRSS, VAS에 의한 의사의 전반적인 평가 및 삶의 질 측정)에 대해 기준선에서 12개월 차이 및 95% 신뢰 구간이 계산됩니다. 1차 효능 종점, 기준선으로부터 12개월 방문까지의 방사선 사진에 의해 평가된 하소증 부담의 평균 변화 및 표준 편차에 대해, 조사관은 스튜던트 t-테스트를 ​​사용할 것이다. 방사선 사진에서 하소증의 평균 변화율은 다음 공식으로 계산됩니다: (1년 차 XR 점수 - 기준선 XR 점수)/시간. XR 점수는 다음과 같이 정의됩니다: 각 손에 영향을 미치는 22개의 가중 영역에 대한 점수의 합: %영역 적용 범위(0-100) X 밀도(1-3) X 각 영역의 가중치.

샘플 크기 계산:

조사관은 1년에 9쌍의 방사선 사진(환자 9명)이 필요하여 SD가 12.0인 x-레이 점수의 평균 변화(25%의 최소 유의미한 변화에 해당)를 감지하기 위해 >80%의 검정력을 제공해야 합니다. 8.2, 알파 0.05 수준에서 양측 테스트를 사용하여 중간 상관관계 r=0.5. 연구자들은 이전 임상 시험을 기반으로 15%의 탈락률을 추정합니다. 따라서 연구를 완료한 9/0.85 피험자를 확보하는 데 필요한 총 피험자 수는 11 피험자입니다. 또한 표본 크기가 작기 때문에 조사관은 Wilcoxon 부호 순위 테스트를 사용하여 효과를 분석할 계획입니다. 따라서 조사관은 비모수 테스트를 사용하여 검정력이 약 10% 손실될 것으로 예상합니다. 결과적으로 샘플 크기는 11/0.9 = 12로 추가 조정됩니다. 통계적 유의성은 p ≤ 0.05로 정의됩니다.