Sikkerhed og effektivitet af oral treprostinil til behandling af calcinose hos patienter med systemisk sklerose

1. Baggrund:

   Calcinosis cutis er aflejring af calcium i huden og det subkutane væv. Det er en almindelig og potentielt invaliderende manifestation af systemisk sklerose (SSc), der rammer næsten en fjerdedel af disse patienter. Adskillige undersøgelser har fundet en sammenhæng mellem calcinose og vaskulære manifestationer af SSc inklusive digitale sår (DU) og akro-osteolyse. Efterforskerne bekræftede dette i et retrospektivt multicenter internationalt kohortestudie af 5280 patienter med SSc, hvor DU'er var den stærkeste prædiktor for calcinose i multivariat analyse (OR 3,7, 95% CI 2,6-5,3, p<0,0001).

   Treprostinil leveret ved kontinuerlig subkutan infusion var effektiv til både heling og forebyggelse af DU hos patienter med SSc i et åbent, enkeltcenter klinisk forsøg med 5 (af 12) patienter, som var i stand til at tolerere medicinen. En undersøgelse af 148 forsøgspersoner med DU viste, at administration af oral treprostinil op til 16 mg to gange dagligt i 20 uger var forbundet med en lille, men statistisk ubetydelig reduktion i nettoulcusbyrden sammenlignet med placebo. Derudover har foreløbige observationer i pulmonal hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS)-registret fundet, at to patienter med SSc-PAH og calcinose behandlet med subkutan treprostinil for PAH oplevede ca. 50 % radiografisk forbedring i deres calcinoselæsioner efter 6 måneders terapi.

   Efterforskerne udviklede og validerede et nyt radiografisk scoringssystem til at vurdere sværhedsgraden af ​​calcinose, der påvirker hænderne på patienter med SSc, der tegner sig for områdedækning, tæthed og anatomisk placering. Dette scoringssystem er gennemførligt og viste sig at have fremragende intra- og inter-bedømmer-pålidelighed med intra-klasse korrelationskoefficienter (ICC) på .93 (.89-.97) og .89 henholdsvis (.86-.92).

   Da calcinose er en hyppig, invaliderende komplikation af SSc forbundet med digital vaskulær iskæmi uden effektive terapier, er et klinisk forsøg, der anvender nye resultatmål, berettiget til at teste sikkerheden og effektiviteten af ​​en kraftig vasodilator til behandling af calcinose.

2. Primære/sekundære mål:

   Vores hovedmål er at udføre en åben-label proof-of-concept-undersøgelse med de primære og sekundære endepunkter indtastet andetsteds.

3. Hypotese:

   Forskerne antager, at calcinose er et resultat af mikrovaskulær skade og iskæmisk skade, og at treprostinil derfor kan være gavnligt i behandlingen af ​​calcinose hos patienter med SSc.

4. Studere design:

   Denne prospektive åbne undersøgelse vil inkludere 12 patienter med SSc og mindst én calcinotisk læsion i hænderne, som er følbar ved fysisk undersøgelse og også målbar på håndrøntgenbilleder. Hvert individ vil gennemgå en screeningsevaluering 4 uger før behandling med studielægemidlet påbegyndes. Hvert forsøgsperson vil modtage treprostinil 0,125 mg 3 gange dagligt oralt, som vil blive øget med 0,125 mg 3 gange dagligt hver 3. til 4. dag efter tolerering. Opfølgende evalueringer vil blive udført hver 3. måned over en 12-måneders periode.

5. Undersøgelsespopulation:

   Populationen for denne undersøgelse vil bestå af voksne SSc-patienter med tegn på mindst én calcinotisk læsion i hænderne, der er følbar ved fysisk undersøgelse og også målbar på håndrøntgenbilleder. Inklusions- og eksklusionskriterier er indtastet andetsteds.

6. Beskrivelse af behandlingen:

   United Therapeutics vil levere treprostinil mærket til forsøgsbrug. Sponsoren/efterforskeren af ​​forsøget vil sikre vedligeholdelse af fuldstændige og nøjagtige optegnelser over modtagelse, dispensation og bortskaffelse eller returnering af alle forsøgslægemidler i overensstemmelse med Titel 21 Code of Federal Regulations (C.F.R.), Part 312.57 og 312.62 og United Therapeutics krav.

   Treprostinil Treprostinil (Orenitram) er en prostacyclin vasodilator indiceret til behandling af pulmonal arteriel hypertension (WHO Group 1) for at forbedre træningskapaciteten. Molekylformlen er C23H34O5C4H11NO2, og dens molekylvægt er 495,65. Orenitram er en osmotisk tablet med forlænget frigivelse til oral administration, og den er formuleret som diolaminsaltet af treprostinil, en tricyklisk benzindenanalog af prostacyclin. Den fås i følgende fire styrker: 0,125 mg (hvid tablet præget med UT 0,125), 0,25 mg (grøn tablet præget med UT 0,25), 1 mg (gul tablet præget med UT 1) og 2,5 mg (lyserød tablet præget med UT 2.5). Formuleringerne indeholder også xylitol, maltodextrin, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat, celluloseacetat, triethylcitrat, polyvinylalkohol, titaniumdioxid, polyethylenglycol og talkum. Derudover kan tabletter indeholde farvestoffer FD&C Blue 2, gul jernoxid og rød jernoxid. Trykfarven indeholder shellakglasur, ethanol, isopropylalkohol USP, sort jernoxid, n-butylalkohol, propylenglycol og ammoniumhydroxid.

   Virkningsmekanisme De vigtigste farmakologiske virkninger af treprostinil er direkte vasodilatation af pulmonale og systemiske arterielle vaskulære lejer, hæmning af blodpladeaggregation og hæmning af glatmuskelcelleproliferation.

   Opbevaring Treprostinil skal opbevares ved 25°C (77°F); udflugter 15°C til 30°C (59°F til 86°F). For yderligere detaljer, se Investigator Brochure og Orenitram indlægsseddel.

   Dosering og administration Påbegynd treprostinil med 0,125 mg 3 gange dagligt (hver 8. ± 2. time), med dosiseskalering på yderligere 0,125 mg 3 gange dagligt hver 3. til 4. dag efter tolerering. Ingen dosisændringer vil være tilladt i 5 dage før måned 12 besøg. Giv med mad, synk tabletter hele, og brug kun intakte tabletter; må ikke knuses, flækkes eller tygges. Den maksimale dosis, dosiseskalering eller titrering vil blive foretaget efter investigatorens skøn baseret på den enkeltes tolerabilitet. Patienter med let nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse A) bør starte treprostinil med 0,125 mg dagligt og øges med 0,125 mg dagligt hver 6. til 8. dag.[8]

   Kriterier for seponering af behandling

   Behandlingen vil blive afbrudt under følgende omstændigheder:

   • Patienter, der ønsker at trække sig fra yderligere deltagelse
   • Patienter med en alvorlig eller livstruende uønsket hændelse, som efter investigatorens mening direkte kan henføres til undersøgelseslægemidlet
   • Patienten afveg fra protokollen
   • Patientens adfærd vil sandsynligvis underminere validiteten af ​​hans/hendes resultater
   • Patienter, der har en positiv graviditetstest under undersøgelsen
   • Patienter, som udvikler en hvilken som helst tilstand, som efter investigatorens mening kunne forværres af yderligere behandling med undersøgelseslægemidlet

   Kriterier for stopregler Undersøgelsen kan til enhver tid stoppes, hvis efterforskerens og/eller sponsorens mening udgør en alvorlig medicinsk risiko for forsøgspersonerne. Dette kan omfatte, men er ikke begrænset til, tilstedeværelsen af ​​alvorlige, livstruende eller fatale uønskede hændelser eller bivirkninger, som er uacceptable af natur, sværhedsgrad eller hyppighed. Sponsoren forbeholder sig retten til at afbryde undersøgelsen uanset årsag til enhver tid.

7. Estimeret varighed: 12 måneder

8. Tids- og begivenhedsplan og beskrivelse af vurderinger:

   Hvad sker der ved hvert besøg?

   Screeningsbesøg (1 måned før behandling):

   • Informeret samtykke
   • Gennemgang af inklusions- og eksklusionskriterier
   • Fuldstændig sygehistorie inklusive sklerodermidiagnose
   • Gennemgang af samtidig medicin
   • Fuldstændig fysisk undersøgelse inklusive undersøgelse af calcinose, digitale sår, vitale tegn, højde/vægt og Modified Rodnan hudscore (MRSS)
   • Elektrokardiogram (EKG)
   • Laboratorietest: CBC med differentiel, omfattende metabolisk panel og urinanalyse
   • Uringraviditetstest (kun kvinder i den fødedygtige alder)
   • Gennemgang af uønskede hændelser

   Baseline besøg (0 måned):

   • Gennemgang af samtidig medicin
   • Fuldstændig fysisk undersøgelse med vitale tegn og MRSS
   • Undersøgelse af calcinose og digitale sår
   • Laboratorietest: CBC med differentiel, omfattende metabolisk panel og urinanalyse
   • Uringraviditetstest (kun kvinder i den fødedygtige alder)
   • Spørgeskemaer: SHAQ, Cochin håndfunktionsskala, SF-36 vurdering af helbredsstatus, Mawdsley Calcinosis Spørgeskema, Læge/Patient Global Assessment af calcinosis sværhedsgrad og Raynauds Condition Score.
   • Gennemgang af uønskede hændelser
   • Undersøg lægemiddeldispensering/-retur
   • Radiologisk vurdering af calcinose
   • Hudbiopsi
   • Blod til biomarkøranalyser
   • SPY vurdering af overfladisk blodgennemstrømning
   • XtremeCT II-scanning

   Ved 3 måneders besøg:

   • Gennemgang af samtidig medicin
   • Undersøgelse af calcinose og digitale sår
   • Uringraviditetstest (kun kvinder i den fødedygtige alder)
   • Spørgeskemaer: SHAQ, Cochin håndfunktionsskala, SF-36 vurdering af helbredsstatus, Mawdsley Calcinosis Spørgeskema, Læge/Patient Global Assessment af calcinosis sværhedsgrad og Raynauds Condition Score.
   • Blod til biomarkøranalyser
   • Gennemgang af uønskede hændelser
   • Undersøg lægemiddeldispensering/-retur

   Ved 6 måneders besøg:

   • Gennemgang af samtidig medicin
   • Undersøgelse af calcinose og digitale sår
   • Fuldstændig fysisk undersøgelse med vitale tegn og MRSS
   • Laboratorietest: CBC med differentiel, omfattende metabolisk panel og urinanalyse
   • Uringraviditetstest (kun kvinder i den fødedygtige alder)
   • Spørgeskemaer: SHAQ, Cochin håndfunktionsskala, SF-36 vurdering af helbredsstatus, Mawdsley Calcinosis Spørgeskema, Læge/Patient Global Assessment af calcinosis sværhedsgrad og Raynauds Condition Score.
   • Gennemgang af uønskede hændelser
   • Undersøg lægemiddeldispensering/-retur

   Ved 9 måneders besøg:

   • Gennemgang af samtidig medicin
   • Undersøgelse af calcinose og digitale sår
   • Uringraviditetstest (kun kvinder i den fødedygtige alder)
   • Spørgeskemaer: SHAQ, Cochin håndfunktionsskala, SF-36 vurdering af helbredsstatus, Mawdsley Calcinosis Spørgeskema, Læge/Patient Global Assessment af calcinosis sværhedsgrad og Raynauds Condition Score.
   • Gennemgang af uønskede hændelser
   • Undersøg lægemiddeldispensering/-retur

   Ved 12 måneders besøg:

   • Gennemgang af samtidig medicin
   • Undersøgelse af calcinose og digitale sår
   • Uringraviditetstest (kun kvinder i den fødedygtige alder)
   • Spørgeskemaer: SHAQ, Cochin håndfunktionsskala, SF-36 vurdering af helbredsstatus, Mawdsley Calcinosis Spørgeskema, Læge/Patient Global Assessment af calcinosis sværhedsgrad og Raynauds Condition Score.
   • Gennemgang af uønskede hændelser
   • Undersøg lægemiddeldispensering/-retur
   • Fuldstændig fysisk undersøgelse med vitale tegn og MRSS
   • Laboratorietest: CBC med differentiel, omfattende metabolisk panel og urinanalyse
   • Radiologisk vurdering af calcinose
   • Hudbiopsi
   • Blod til biomarkøranalyser
   • SPY vurdering af overfladisk blodgennemstrømning
   • EKG

   Beskrivelse af vurderinger:

   Sygehistorie inklusive SSc: Betydelige tidligere eller nuværende sygdomme, nuværende receptpligtige eller ikke-receptpligtige medicin (inklusive vitaminer og naturlægemidler) og historie med allergier eller idiosynkratiske reaktioner på lægemidler bør noteres.

   Fysisk undersøgelse: En fuldstændig fysisk undersøgelse vil blive udført af en læge ved screening, 6 måneder, og ved studiets afslutning. Eventuelle væsentlige ændringer i forsøgspersonens medicinske tilstand, fysiske undersøgelse og ledsagende medicin bør dokumenteres i løbet af undersøgelsen. Enhver uønsket medicinsk oplevelse skal registreres som en bivirkning.

   Undersøgelse af calcinose og digitale sår: Investigator vil udføre en grundig klinisk undersøgelse på udkig efter calcinotiske aflejringer ved hvert besøg. Efterforskerne vil bruge case-rapportformularer med billedbilleder af hænderne til at registrere calcinose og digitale sår ved hver evaluering. Efterforskerne vil definere digitalt sår som et område med visuelt mærkbar dybde og tab af kontinuitet af epiteldækning i det volære aspekt af fingeren og distalt fra de proksimale interfalangeale led, som kan være blottet (aktivt) eller dækket af en sårskorpe eller nekrotisk. væv (ubestemt). Ved hvert besøg vil status for hvert digitalt ulcus blive vurderet som "A", et aktuelt aktivt digitalt ulcus, "H", et fuldstændigt helet ulcus eller "I", et ulcus med ubestemt status, som tidligere defineret.

   Vitale tegn: Systolisk og diastolisk blodtryk, hjertefrekvens, respirationsfrekvens og temperatur (°C) vil blive målt før vurderinger og efter at have siddet i 5 minutter ved screening, baseline, 6 måneder og 12 måneder. Vitale tegn bør også vurderes i tilfælde af unormale kliniske tegn og symptomer.

   Elektrokardiogram (EKG): Tolv-aflednings-EKG'er vil blive optaget efter mindst 5 minutters hvile i halvliggende stilling ved screening og ved afslutningen af ​​undersøgelsen efter 12 måneder. Optagelser skal indeholde lead II som en rytmestrimmel og indeholde mindst 5 QRS-komplekser. EKG-parametre indsamlet (efter mindst 5 minutters hvile) inkluderer hjertefrekvens og PR-interval, QT-interval, QRS-varighed og eventuelle klinisk signifikante abnormiteter.

   Laboratorieprøver: Blod- og urinprøver til måling og evaluering af CBC, CMP og urinalyse (UA) vil blive indsamlet ved screening, 6 måneder og ved afslutningen af ​​undersøgelsen, og analyseret på Stanford laboratorium.

   Uringraviditetstest: Urin beta-HCG vil blive målt hos alle kvinder i den fødedygtige alder ved alle besøg.

   Radiologisk undersøgelse af calcinose: Patienterne vil få almindelig røntgenbilleder af hænderne ved baseline og ved 1 år.

   Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ): SHAQ er et patient selvadministreret instrument, som tidligere er blevet valideret i SSc og viser meningsfulde kliniske ændringer i sygdomsforløbet over tid. Den består af HAQ-DI, et selvadministreret instrument med 20 spørgsmål, der vurderer en patients niveau af funktionsevne og fem scleroderma visuelle analoge skala (VAS) målinger for at evaluere symptomer, der er specifikke for SSc.

   Cochin Hand Function Scale (CHFS): CHFS er et spørgeskema udledt af 18 validerede spørgsmål til vurdering af funktionsnedsættelse og handicap på grund af håndinddragelse i leddegigt. Hvert svar scores på en skala fra 0 (ingen sværhedsgrad) til 5 (umuligt at udføre), med en maksimal score på 90. En højere score indikerer værre handicap eller handicap. CHFS er blevet påvist som en pålidelig og valid vurdering af håndfunktion på aktivitetsniveau hos personer med SSc.

   Mawdsley Calcinosis Spørgeskema: Indholdet af dette spørgeskema er patientgenereret og omfatter 17 spørgsmål relateret til virkningen af ​​calcinose vurderet fra 0 (ingen begrænsning) til 10 (værst mulig begrænsning).

   The Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36): SF-36 er et af de mest udbredte instrumenter til at vurdere livskvalitet hos patienter med systemiske sygdomme. Det er et selvadministreret spørgeskema, der dækker otte områder: fysisk funktion, fysisk rolle, kropslig smerte, generel sundhed, vitalitet, social funktion, følelsesmæssig rolle og mental sundhed. For hvert område varierer scoren fra 0 (dårligere sundhedstilstand) til 100 (bedre sundhedstilstand).

   Patient og læge globale vurderinger: Patienter og læger vil hver uafhængigt vurdere sværhedsgraden af ​​calcinose på en 10 cm VAS. Udtrykket "alvorlighed" vil blive brugt til at måle omfanget af sygdomsaktivitet og tilhørende handicap eller ubehag, som patienten oplever i det angivne tidsrum.

   Raynauds tilstandsscore (RCS): Efterforskerne vil måle ændringer i Raynauds fænomen (RP) ved at bruge RCS, en selvevaluering af RP-aktivitet ved hjælp af en 0-10 ordinal skala. RCS inkorporerer den kumulative daglige frekvens, varighed, sværhedsgrad og virkning af RP-angreb.

   Modificeret Rodnan Skin Score (mRSS): mRSS måler hudens tæthed og er summen af ​​score fra 17 overfladeanatomiske områder (fingre, hænder, underarme, arme, fødder, ben og lår bilateralt og ansigt, bryst og mave enkeltvis) vurderet på en 0-3 skala (0 = normal hud; 1 = mild tykkelse; 2 = moderat tykkelse; 3 = svær tykkelse med manglende evne til at klemme huden ind i en fold). Hudscoren vil være summen af ​​de individuelle hudvurderingsscore og spænder fra 0 (bedst mulige resultat) til 51 (værst mulige resultat).

   Hudbiopsier: Forskerne vil indsamle to side-by-side hudprøver for at vurdere for vaskulære ændringer på histopatologi og genekspressionsændringer efter behandling med treprostinil: en ved baseline og en ved slutningen af ​​undersøgelsen. Denne del af undersøgelsen vil være valgfri for deltagende patienter. Hudbiopsier vil blive indhentet fra et standardsted på underarmen (ekstensoroverflade af underarmen ca. 10 cm proksimalt i forhold til olecranon, som er valgt for dets ensartede involvering i patienter med SSc). To tilstødende 5 mm stansebiopsier (taget i fuld tykkelse til subkutant fedt) vil blive høstet fra stedet. Dette indebærer at vælge et område til biopsi og tørre huden med alkohol. Dernæst indføres 1-2 cc lidocain med 1:100.000 epinephrin i huden ved hjælp af en 30G nål. Derefter tages to punchbiopsier og behandles som beskrevet i appendiks I. Dernæst sys såret med 1-2 4.0 nylonsuturer. Sårene vil blive beklædt med polysporin og en bandage. Der vil blive givet mundtlig sårplejeinstruktion. Den første biopsi vil blive opdelt: den ene halvdel vil blive flash-frosset i flydende nitrogen og halvdelen vil blive indlejret i paraffin. Den anden biopsi vil også blive opdelt: den ene halvdel vil blive placeret i RNA senere, og den anden halvdel vil blive placeret i et kryo-rør.

   Forskningsblod: Efterforskerne vil indsamle serum- og perifere blodprøver for at vurdere ændringer i vaskulære og SSc-associerede biomarkører efter behandling med treprostinil. Blodprøver til vurdering af biomarkører vil blive udtaget ved baseline, 3 måneder og slutningen af ​​studiebesøget. Se venligst appendiks for en komplet liste over biomarkører.

   SPY: SPY Near-Infrared Perfusion Assessment System (distribueret af LifeCell Corp., Branchburg, N.J.; fremstillet af Novadaq Technologies Inc., Richmond, BC, Canada) er en billedteknologi, der anvender indocyaningrøn (ICG) og tillader ægte- tidsvisuel vurdering af overfladisk blodgennemstrømning.

   XtremeCT II-scanning: Den seneste generation af højopløsnings perifer kvantitativ computertomografi (HR-pQCT) XtremeCT II-scanning er en ny teknologi med dramatisk forbedret rumlig opløsning. Det er i stand til at definere de kortikale og trabekulære overflader af knoglerne på en tredimensionel måde og giver derfor information om knoglemikroarkitektur såvel som knogletæthed. XtremeCT II-maskinen på Stanford University er en af ​​10 i USA.

   Sikkerhed: Under undersøgelsen vil den primære vurdering af sikkerheden være ændringer i vitale tegn, kliniske laboratorieparametre, EKG og udviklingen af ​​uønskede hændelser.

9. Sikkerhedsovervågning og rapportering

   Definitioner:

   Bivirkninger (AE): En AE er enhver uheldig medicinsk oplevelse, der opstår for en forsøgsperson under et klinisk forsøg, uanset om det er relateret til undersøgelseslægemidlet eller ej. En AE kan omfatte en interkurrent sygdom, skade eller enhver anden samtidig svækkelse af forsøgspersonens helbred, såvel som unormale laboratoriefund, hvis det vurderes at have klinisk betydning. AE'er kan også omfatte forværring af et eksisterende symptom eller tilstand eller hændelser efter behandling, der opstår som følge af protokol-manderede procedurer.

   Alvorlig bivirkning (SAE): En SAE er en AE, der forekommer ved enhver dosis, der resulterer i et af følgende udfald:

   • Død
   • En livstruende AE
   • Døgnindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse
   • Et vedvarende eller betydeligt handicap/inhabilitet
   • En medfødt anomali / fødselsdefekt

   Derudover kan vigtige medicinske hændelser, som muligvis ikke resulterer i døden, er livstruende eller kræver hospitalsindlæggelse, betragtes som alvorlige, når de baseret på passende medicinsk vurdering kan bringe forsøgspersonen i fare og kræve medicinsk/kirurgisk indgreb for at forhindre et af udfaldene. anført ovenfor. Eksempler på sådanne medicinske hændelser omfatter allergisk bronkospasme, der kræver intensiv behandling på en skadestue eller derhjemme, bloddyskrasier eller kramper, der ikke resulterer i hospitalsindlæggelse, eller udvikling af stofafhængighed eller stofmisbrug. Livstruende betyder, at forsøgspersonen efter efterforskerens opfattelse var i umiddelbar risiko for at dø af hændelsen, mens den fandt sted. Det betyder ikke, at begivenheden, hvis den havde fundet sted i en mere alvorlig form, kunne have forårsaget døden.

   Rapporteringsansvar:

   I tilfælde af en uønsket hændelse vil den første bekymring være for patienternes sikkerhed.

   Efterforskere er forpligtet til at indsamle og dokumentere alle uønskede hændelser (AE'er) og ikke-relaterede alvorlige hændelser (SAE'er). Alle SAE'er, uanset forventethed eller kausalitet, skal rapporteres til sponsoren via fax (+ 1 919-313-1297 eller andet passende nummer) inden for 24 timer efter bevidstheden. En udfyldt SAE-rapportformular sammen med eventuelle relevante hospitalsjournaler og obduktionsrapporter skal faxes til lægemiddelsikkerhedsafdelingen hos United Therapeutics Corporation. En opfølgende SAE-rapportformular skal sendes til lægemiddelsikkerhedsafdelingen hos United Therapeutics Corporation inden for 48 timer efter modtagelsen af ​​enhver ny/opdateret information. Efterforskeren skal også omgående underrette deres Investigational Review Board (IRB) eller Ethics Committee (EC) af SAE, herunder alle opfølgende oplysninger, i overensstemmelse med gældende nationale regler og retningslinjer fastsat af IRB eller EC. Alle dokumenter relateret til AE'er (alvorlige, ikke-seriøse, relaterede eller ej) vil være let tilgængelige til gennemgang, hvis behovet skulle opstå.

   En AE eller SAE, der opstår under undersøgelsen, skal dokumenteres i forsøgspersonens kildedokumenter og på den relevante CRF-side. Oplysninger vedrørende AE ​​såsom start- og ophørsdato og -tidspunkter, intensitet, alvor, forhold til undersøgelseslægemidlet og udfald skal også dokumenteres i CRF. Hvor det er muligt, bør AE'er registreres ved hjælp af standard medicinsk terminologi. Hvis flere tegn eller symptomer er klart relateret til en medicinsk defineret diagnose eller syndrom, skal diagnosen eller syndromet registreres på CRF-siden, ikke de enkelte tegn og symptomer.

   Alle AE'er skal følges indtil enten opløsning (eller vende tilbage til normale værdier eller baseline-værdier), indtil de af investigator vurderes til ikke længere at være klinisk signifikante, eller i mindst 4 uger, hvis AE strækker sig ud over det sidste besøg. Alle SAE'er, der opstår under undersøgelsen, vil blive fulgt indtil opløsning, død, eller forsøgspersonen er tabt til opfølgning, selvom de er i gang mere end 4 uger efter afslutningen af ​​det sidste besøg. Supplerende målinger og/eller evalueringer kan være nødvendige for fuldt ud at undersøge arten og/eller årsagssammenhængen af ​​en AE eller SAE. Dette kan omfatte yderligere laboratorietests, diagnostiske procedurer eller konsultation med andet sundhedspersonale. CRF-sider bør opdateres.

10. Statistiske betragtninger

Statistisk analyse:

Beskrivende statistik og frekvensfordelinger af alle variabler af interesse vil blive rapporteret som proportioner (%) for kategoriske variable og som middel ± standardafvigelse eller median (interval) for kontinuerte variable. Baseline til 12 måneders forskelle og 95 % konfidensintervaller vil blive beregnet for scorede resultater (røntgen-score, MRSS, lægens globale vurdering af VAS og livskvalitetsmålinger). For det primære effektmål, gennemsnitlig ændring og standardafvigelse i calcinosebyrden vurderet ved røntgenbillede fra baseline til 12-måneders besøg, vil efterforskerne bruge Students t-test. Den gennemsnitlige hastighed for ændring af calcinose i røntgenbillede vil blive beregnet med følgende formel: (År 1 XR score - Baseline XR score)/tid. XR-score er defineret som: summen af ​​scores for 22 vægtede områder, der påvirker hver hånd: %arealdækning (0-100) X tæthed (1-3) X vægt for hvert område.

Beregning af prøvestørrelse:

Efterforskerne skal bruge 9 parrede røntgenbilleder (9 patienter) efter 1 år for at give >80 % effekt til at detektere en gennemsnitlig ændring i røntgenscore på 12,0 (svarende til en minimal signifikant ændring i score på 25 %) med en SD på 8,2 med moderat korrelation r=0,5 ved brug af en tosidet test på alfa 0,05 niveau. Efterforskerne estimerer en frafaldsrate på 15 % baseret på tidligere kliniske forsøg. Derfor er det samlede antal forsøgspersoner, der er nødvendige for at opnå 9/0,85 forsøgspersoner, der fuldfører undersøgelsen, 11 emner. På grund af den lille stikprøvestørrelse planlægger efterforskerne også at bruge Wilcoxon underskrevet rangtest til at analysere virkningerne. Efterforskerne forventer således at miste omkring 10 % af kraften på grund af brug af en ikke-parametrisk test. Som et resultat justeres prøvestørrelsen yderligere til 11/0,9 = 12. Statistisk signifikans vil blive defineret som p ≤ 0,05.